Invloed op het geboortegewicht van twee therapeutische strategieën (insulinetherapie vanaf het begin van de zwangerschap vs. insulinetherapie geïnitieerd volgens foetale groei geëvalueerd door echografiemetingen) bij zwangere vrouwen met monogene diabetes (MODY2)

Onderzoeksopzet De onderzoekers stellen voor om een ​​nationaal multicenter prospectief onderzoek uit te voeren naar de klinische behandeling van zwangerschap bij vrouwen met GCK-mutaties.

Medische behandeling van de zwangerschap Na verkregen schriftelijke geïnformeerde toestemming zal elke onderzoeker van de diabetesafdelingen MODY2-vrouwen betrekken bij de planning van de zwangerschap of bij de eerste prenatale afspraak. Pre-zwangerschapsmaternale parameters (leeftijd van de moeder, pre-zwangerschapsgewicht, bloedglucose, gemiddelde bloedglucosewaarden voor en 2 uur na prandiaal gedurende een week indien beschikbaar, HbA1c, pariteit, medische voorgeschiedenis van macrosomie) worden verzameld.

Prenatale zorg wordt verleend volgens het lokale routineprotocol voor MODY2. Alle vrouwen zullen dieet- en lichaamsbewegingsadvisering krijgen volgens de huidige aanbevelingen voor zwangere vrouwen met pregestationele diabetes. Vitamine B9, 0,4 of 5 mg/dag, afhankelijk van de lokale gewoonten, zal als gebruikelijke zorg worden voorgeschreven vanaf de pregestationele afspraak tot het einde van het eerste trimester.

• Vrouwen met een pregestationeel HbA1c ≥ 6,5% zullen systematisch worden behandeld met insuline vanwege een mogelijke toename van het aantal misvormingen, zoals gedocumenteerd bij vrouwen met diabetes type 1 (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• Bij vrouwen met een pregestationeel HbA1c < 6,5% zal de insulinetherapie worden gestart op basis van de capillaire maternale bloedglucosestreefwaarden of op basis van de groei van de foetus, bepaald door middel van echografie, volgens de gewoonten van elke diabetesafdeling.

In beide groepen wordt de zorg als volgt gestandaardiseerd:

• Echografie (US) onderzoeken zullen zoals gebruikelijk worden uitgevoerd bij 12, 22 en 32 zwangerschapsweken. Aanvullende echografie zal worden uitgevoerd na 25, 28, 35 en 38 zwangerschapsweken, zoals uitgevoerd in de verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken die hebben aangetoond dat deze strategie een toename van het aantal gevallen van macrosomie bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes kan voorkomen (Schaefer-Graf, Kjos et al. al. 2004). In elk centrum zal een referentie-sonograaf worden aangewezen om de variabiliteit tussen beoordelaars te beperken. Bij elke VS zullen foetale biometrie (met schattingen van buikomtrek en foetaal gewicht) en de percentielen volgens zwangerschapsduur worden bepaald.
• De zelfcontrole van de bloedglucose, bestaande uit 6 metingen (vóór en 2 uur na het begin van elke maaltijd), wordt geregistreerd gedurende een hele week aan het einde van de drie trimesters van de zwangerschap.
• Het lichaamsgewicht van vrouwen wordt gemeten vóór de zwangerschap, bij elke diabetologieafspraak en vóór de bevalling.
• Foetale monitoring zal worden uitgevoerd volgens lokale routineprotocollen. De leveringsmodaliteiten worden bepaald zoals gebruikelijk op elke afdeling verloskunde. Er worden geen specifieke zwangerschapsduur en leveringsmodaliteiten aanbevolen voor het onderzoek.

Groep vrouwen met insulinetherapie vanaf het begin van de zwangerschap:

De behandeling wordt uitgevoerd volgens de landelijke richtlijnen voor GDM (2010) en bestaat uit:

• Zelfcontrole van de bloedglucose vóór en 2 uur na elke maaltijd, d.w.z. 6 tests per dag. Aanbevolen streefwaarden zijn minder dan 0,95 g/l vóór de maaltijd en minder dan 1,20 g/l na de maaltijd.
• Dieetbegeleiding met koolhydraatinname verdeeld over drie maaltijden en twee tot drie tussendoortjes.
• Na 7-10 dagen glucosemonitoring wordt insulinetherapie ingesteld als de capillaire glucosewaarden de streefwaarden overschrijden in 20% van alle metingen of in 40% van een enkel tijdsbestek. Elke verzorger past de insulinetherapie toe volgens lokale gewoonten (gebruik van langwerkende insuline, gewone insuline, insuline-analogen, continue subcutane insuline-infusie door een externe pomp) en zal de doses verhogen om de aanbevolen glucosestreefwaarden te bereiken. Voorlopige gegevens suggereren dat hoge insulinedoses nodig kunnen zijn en dat het normaliseren van de nuchtere bloedglucose moeilijk kan zijn. De insulinedoses zullen dus niet verder worden verhoogd in het geval van herhaalde hypoglykemie (d.w.z. 2 milde hypoglykemie-episodes in een enkel tijdsbestek gedurende een week of één enkele ernstige hypoglykemie-episode, zelfs wanneer de bloedglucosestreefwaarden niet worden bereikt).

De insulinebehandeling wordt alleen stopgezet in geval van foetale groeibeperking gedefinieerd door een geschat foetaal gewicht < 10e percentiel, op twee opeenvolgende US met een interval van ten minste 3 weken en geen andere etiologie.

Groep vrouwen met insulinetherapie gestart volgens foetale Amerikaanse metingen:

Gedurende de hele zwangerschap zullen vrouwen hun bloedglucosewaarden twee keer per week voor en 2 uur na de maaltijd controleren.

In deze groep worden MODY2-vrouwen pas na de bevalling met insuline behandeld, behalve wanneer:

• de buikomtrek van de foetus is groter dan ≥ het 75e percentiel op één US. Deze drempel is vergelijkbaar met de drempel die werd gekozen om insulinetherapie te starten in verschillende RCT's die aantoonden dat deze strategie een toename van het aantal gevallen van macrosomie bij vrouwen met zwangerschapsdiabetes kon voorkomen (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos en Schaefer-Graf 2007).
• of maternale nuchtere capillaire bloedglucose is ≥ 1,20 g/L of maternale postprandiale capillaire bloedglucose is ≥ 2,00 g/L. In de genoemde RCT's werden vrouwen gevolgd met maandelijkse evaluaties van de foetale groei niet behandeld met insuline, behalve wanneer de buikomtrek van de foetus ≥ 75e percentiel was, of wanneer hun glucosewaarden dezelfde veiligheidsdrempels overschreden. Bij gebruik van deze strategie werd geen toename van macrosomie en andere ongewenste zwangerschapsuitkomsten waargenomen in vergelijking met conventionele behandeling met insuline (Kjos en Schaefer-Graf 2007).

Na aanvang zal de insulinetherapie worden uitgevoerd zoals beschreven in 11.2, met dezelfde capillaire bloedglucosestreefwaarden

-Maternale zorg Systematische bezoeken aan de diabetesafdeling worden gepland met tussenpozen van 2 tot 4 weken. Vanaf 22 weken zwangerschap wordt maandelijks een bezoek op de afdeling Verloskunde ingepland.

Routinematige zorg, inclusief meting van gewicht, lengte en arteriële druk, evenals een urinetest voor proteïnurie, zal worden uitgevoerd bij de eerste afspraak en bij elk volgend bezoek.

In het geval van insulinebehandeling worden het type en de dosis insuline geregistreerd, evenals de frequentie van milde of ernstige hypoglykemie.

Vrouwen met prezwangerschap HbA1c > 6,5% worden vanaf de zwangerschapsplanning of vanaf het begin van de zwangerschap behandeld met insuline zoals beschreven in paragraaf 6.2.1 en alle gegevens van deze zwangerschappen worden geregistreerd.

• Kwaliteit van leven Drie zelfvragenlijsten, al gebruikt in gerandomiseerde onderzoeken naar GDM-behandeling (Crowther, Hiller et al. 2005), zullen aan alle vrouwen worden voorgelegd bij de eerste afspraak en drie maanden na de bevalling.
• De gezondheidstoestand van de moeder zal worden beoordeeld door middel van de Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36), die acht aspecten van de gezondheidstoestand beoordeelt: algemene en mentale gezondheid, fysiek en sociaal functioneren, fysieke en emotionele rol , pijn en vitaliteit. Scores op elke schaal kunnen variëren van 0 (slechtste) tot 100 (beste).
• Angst bij de moeder wordt beoordeeld met behulp van de korte vorm van de Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, een zelfbeoordelingsschaal bestaande uit 6 items (scores onder de 15 worden als normaal beschouwd).

De aanwezigheid van een maternale depressie zal worden weerspiegeld door een score van meer dan 12 op de Edinburgh Postnatal Depression Scale drie maanden na de bevalling.

-Antropometrie en biologische maatregelen bij pasgeborenen

Antropometrische parameters worden geregistreerd op de eerste levensdag van elke pasgeborene:

• Gewicht om "groot voor zwangerschapsduur" te bepalen, gedefinieerd als geboortegewicht boven het 90e percentiel en "klein voor zwangerschapsduur", gedefinieerd als geboortegewicht onder het 10e percentiel volgens seksespecifieke neonatale groeistandaarden gepubliceerd door de AUDIPOG-groep (Mamelle et al, 1996 )
• Huidplooi tussen de 1e en 3e levensdag (bicipital, tricipital, scapulier, iliacaal) voor afdelingen die ervaring hebben met dit type meting.

Capillaire bloedglucosetests worden 3 uur voor de eerste voeding afgenomen om te zoeken naar hypoglykemie. Na de tweede voeding worden de bloedglucosetests om de 6 uur herhaald als > 2,5 mmol/L. Als de bloedglucose gedurende 24 uur normaal is en de voeding ook normaal is, wordt de glucosemeting bij pasgeborenen stopgezet.

Baby's worden gecategoriseerd als klinische neonatale hypoglykemie als er symptomen zijn en/of behandeling met een glucose-infuus of een glucosewaarde ≤ 2 mmol/L.

C-peptide wordt gemeten op navelstrengbloed. Hyperinsulinemie wordt gedefinieerd door een C-peptide-niveau boven het 90e percentiel van een neonaatreferentiepopulatie. Monsters zullen worden gecentraliseerd in één laboratorium voor de bepaling van het C-peptide-niveau.

Neonatale leptine zal worden gemeten op navelstrengbloed als biologische marker van adipositas bij zuigelingen. Leptine wordt specifiek geproduceerd door vetweefsel en de placenta, en maternale leptine passeert de placenta niet. Foetale leptine weerspiegelt de hoeveelheid vetweefsel en de productie ervan zou kunnen worden gereguleerd door insuline (Hauuel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-GCK-genotypering Om het effect van de maternale behandeling te analyseren op basis van het foetale genotype, zal een gerichte sequentiebepaling van de maternale GCK-mutatie worden uitgevoerd op DNA dat is geëxtraheerd uit een bloedstrengstaal. De moeder (en haar partner) ondertekenen een geïnformeerde schriftelijke toestemming voor het genetisch testen van hun baby.