Влияние на массу тела при рождении двух терапевтических стратегий (инсулинотерапия с самого начала беременности и инсулинотерапия, начатая в соответствии с ростом плода, оцененным с помощью ультразвуковых измерений) у беременных женщин с моногенным диабетом (MODY2)

Дизайн исследования Исследователи предлагают провести национальное многоцентровое проспективное исследование клинического ведения беременности у женщин с мутациями GCK.

Медикаментозное ведение беременности После получения письменного информированного согласия каждый исследователь диабетического отделения будет включать женщин MODY2 во время планирования беременности или на первом дородовом приеме. Будут собраны материнские параметры до беременности (возраст матери, вес до беременности, уровень глюкозы в крови, средний уровень глюкозы в крови до и через 2 часа после приема пищи в течение одной недели, если доступно, HbA1c, паритет, макросомия в анамнезе).

Дородовая помощь будет предоставляться в соответствии с местным рутинным протоколом для MODY2. Все женщины будут получать консультации по диете и физической активности в соответствии с текущими рекомендациями для беременных женщин с прегестационным диабетом. Витамин В9, 0,4 или 5 мг/день, в зависимости от местных привычек, будет назначаться как обычное лечение с прегестационного назначения до конца первого триместра.

• Женщины с прегестационным уровнем HbA1c ≥ 6,5 % будут систематически получать инсулин из-за потенциального увеличения частоты пороков развития, что документально подтверждено у женщин с диабетом 1 типа (Bell, Glinianaia et al., 2012).
• У женщин с прегестационным уровнем HbA1c < 6,5% инсулинотерапия будет начата либо в соответствии с целевыми значениями уровня глюкозы в капиллярной крови матери, либо в соответствии с ростом плода, оцененным с помощью ультразвукового исследования, в соответствии с привычками каждого диабетического отделения.

В обеих группах уход будет стандартизирован следующим образом:

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) будет проводиться, как обычно, на 12, 22 и 32 неделе беременности. Дополнительное УЗИ будет выполнено на 25, 28, 35 и 38 неделе беременности, как это было сделано в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, которые показали, что эта стратегия позволяет предотвратить увеличение частоты макросомии у женщин с ГСД (Schaefer-Graf, Kjos et al. др. 2004). В каждом центре будет определен референтный сонограф, чтобы ограничить изменчивость между исследователями. При каждом УЗИ будет определяться биометрия плода (с оценкой окружности живота и веса плода) и процентили в соответствии с гестационным возрастом.
• Самоконтроль уровня глюкозы в крови, включающий 6 измерений (до и через 2 часа после начала каждого приема пищи), будет регистрироваться в течение целой недели в конце трех триместров беременности.
• Массу тела женщины будут измерять до беременности, при каждом посещении диабетолога и перед родами.
• Мониторинг плода будет проводиться в соответствии с местными рутинными протоколами. Способ родоразрешения будет определен как обычное лечение в каждом акушерском отделении. Для исследования не будет рекомендован конкретный срок беременности и способ родоразрешения.

Группа женщин, получающих инсулинотерапию с начала беременности:

Лечение будет проводиться в соответствии с национальными рекомендациями по ГСД (2010 г.) и состоит из:

• Самоконтроль гликемии до и через 2 ч после каждого приема пищи, т.е. 6 тестов в день. Рекомендуемые целевые значения: менее 0,95 г/л перед едой и менее 1,20 г/л после приема пищи.
• Консультации по диете с разделением потребления углеводов на три приема пищи и два-три перекуса.
• После 7-10 дней мониторинга глюкозы инсулинотерапия будет назначена, если уровень капиллярной глюкозы превысит целевые значения в 20% всех измерений или в 40% одного временного интервала. Каждый опекун будет проводить инсулинотерапию в соответствии с местными привычками (использование инсулина длительного действия, обычный инсулин, аналоги инсулина, непрерывная подкожная инфузия инсулина с помощью внешней помпы) и будет увеличивать дозы для достижения рекомендуемых целевых значений уровня глюкозы. Предварительные данные свидетельствуют о том, что могут потребоваться высокие дозы инсулина и что нормализация уровня глюкозы в крови натощак может быть затруднена. Таким образом, дозы инсулина не будут дополнительно увеличены в случае повторной гипогликемии (т.е. 2 эпизода легкой гипогликемии в одном слоте в течение одной недели или один эпизод тяжелой гипогликемии, даже если целевые значения уровня глюкозы в крови не достигнуты).

Лечение инсулином будет прекращено только в случае ограничения роста плода, определяемого оценочной массой плода < 10-го процентиля, при двух последовательных УЗИ с интервалом не менее 3 недель и без какой-либо другой этиологии.

Группа женщин, начавших инсулинотерапию по данным УЗИ плода:

Женщины будут контролировать уровень глюкозы в крови до и через 2 часа после еды два раза в неделю в течение всей беременности.

В этой группе женщин с MODY2 не будут лечить инсулином до родов, за исключением случаев, когда:

• окружность живота плода превышает ≥ 75 процентиля на одном УЗИ. Этот порог аналогичен тому, который был выбран для начала инсулинотерапии в нескольких РКИ, показавших, что эта стратегия позволяет предотвратить рост частоты макросомии у женщин с ГСД (Schaefer-Graf, Kjos et al., 2004, Kjos and Schaefer-Graf). 2007).
• или уровень глюкозы в капиллярной крови матери натощак составляет ≥ 1,20 г/л или уровень глюкозы в капиллярной крови матери после приема пищи составляет ≥ 2,00 г/л. В упомянутых РКИ женщины с ежемесячной оценкой роста плода не получали инсулин, за исключением случаев, когда окружность живота плода составляла ≥ 75-го процентиля или когда их уровни глюкозы превышали те же пороги безопасности. При использовании этой стратегии не наблюдалось увеличения макросомии и других неблагоприятных исходов беременности по сравнению с обычным лечением инсулином (Kjos and Schaefer-Graf, 2007).

В начале инсулинотерапия будет проводиться, как описано в 11.2, с теми же целевыми уровнями глюкозы в капиллярной крови.

- Материнская помощь Систематические визиты в отделение диабета будут запланированы с интервалом в 2-4 недели. Ежемесячное посещение отделения акушерства будет назначено с 22 недели беременности.

Рутинная помощь, включая измерение веса, роста и артериального давления, а также исследование мочи на протеинурию, будет проводиться при первом приеме и при каждом последующем посещении.

В случае лечения инсулином будут зарегистрированы тип и доза инсулина, а также частота легкой или тяжелой гипогликемии.

Женщинам с прегестационным уровнем HbA1c > 6,5% будет назначено лечение инсулином с периода планирования беременности или с начала беременности, как описано в разделе 6.2.1, и все данные, касающиеся этих беременностей, будут зарегистрированы.

• Качество жизни Три самостоятельных опросника, которые уже использовались в рандомизированных исследованиях лечения ГСД (Crowther, Hiller et al., 2005), будут предложены всем женщинам при первом посещении и через три месяца после родов.
• Состояние здоровья матери будет оцениваться с помощью Краткого общего обследования состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36), в котором оцениваются восемь аспектов состояния здоровья: общее и психическое здоровье, физическое и социальное функционирование, физическая и эмоциональная роль. , боль и жизненная сила. Баллы по каждой шкале могут варьироваться от 0 (худший) до 100 (лучший).
• Материнская тревожность будет оцениваться с использованием краткой формы опросника Спилбергера о состояниях и чертах тревожности, шкалы самооценки, состоящей из 6 пунктов (баллы ниже 15 считаются нормальными).

Наличие материнской депрессии будет отражаться более чем 12 баллами по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии через три месяца после родов.

-Антропометрические и биологические показатели у новорожденных

Антропометрические параметры будут регистрироваться в первый день жизни каждого новорожденного:

• Масса тела для определения «большой для гестационного возраста», определяемый как масса тела при рождении выше 90-го процентиля, и «маленький для гестационного возраста», определяемый как масса тела при рождении ниже 10-го процентиля по гендерным стандартам роста новорожденных, опубликованным группой AUDIPOG (Mamelle et al, 1996). )
• Кожная складка между 1-м и 3-м сутками жизни (двуглавая, трехглавая, лопаточная, подвздошная) для опытных в данном виде измерений отделов.

Капиллярный анализ крови на глюкозу будет взят за 3 часа до первого кормления для выявления гипогликемии. После второго кормления тесты на глюкозу крови будут повторять каждые 6 часов, если > 2,5 ммоль/л. Если уровень глюкозы крови в норме в течение 24 часов и кормление также в норме, мониторинг уровня глюкозы у новорожденного будет прекращен.

Младенцы будут отнесены к категории пациентов с клинической неонатальной гипогликемией при наличии симптомов и/или лечении инфузией глюкозы или при уровне глюкозы ≤ 2 ммоль/л.

C-пептид будет измеряться в пуповинной крови. Гиперинсулинемия определяется уровнем С-пептида выше 90-го процентиля контрольной популяции новорожденных. Образцы будут централизованы в одной лаборатории для определения уровня С-пептида.

Неонатальный лептин будет измеряться в пуповинной крови в качестве биологического маркера детского ожирения. Лептин специфически вырабатывается жировой тканью и плацентой, а материнский лептин не проникает через плаценту. Лептин плода отражает количество жировой ткани, и его продукция может регулироваться инсулином (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

Генотипирование GCK Для того, чтобы проанализировать эффект лечения матери в соответствии с генотипом плода, будет проведено целенаправленное секвенирование материнской мутации GCK на ДНК, извлеченной из образца пуповины. Мать (и ее партнер) подпишут информированное письменное согласие на генетическое тестирование своего ребенка.