Effekt på fødselsvekt av to terapeutiske strategier (insulinterapi fra begynnelsen av svangerskapet vs. insulinterapi initiert i henhold til fostervekst evaluert ved ultralydmålinger) hos gravide kvinner med monogen diabetes (MODY2)

Studiedesign Etterforskerne foreslår å gjennomføre en nasjonal multisenter prospektiv studie på klinisk behandling av graviditet hos kvinner med GCK-mutasjoner.

Medisinsk behandling av svangerskapet Etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke, vil hver etterforsker ved diabetesavdelingene inkludere MODY2 kvinner, på tidspunktet for svangerskapsplanlegging eller ved den første prenatale avtalen. Pre-gestasjonelle mødreparametere (mors alder, pre-gestasjonell vekt, blodsukker, gjennomsnittlig blodsukkernivå før og 2 timer etter prandial over en uke når tilgjengelig, HbA1c, paritet, medisinsk historie med makrosomi) vil bli samlet inn.

Svangerskapsomsorg vil bli gitt i henhold til den lokale rutineprotokollen for MODY2. Alle kvinner vil få kostholds- og fysisk aktivitetsveiledning etter gjeldende anbefalinger for gravide med svangerskapsdiabetes. Vitamin B9, 0,4 eller 5 mg/dag, i henhold til lokale vaner, vil bli foreskrevet som vanlig pleie fra pregestational avtale til slutten av første trimester.

• Kvinner med pregestasjonell HbA1c ≥ 6,5 % vil bli systematisk behandlet med insulin på grunn av en potensiell økning i misdannelsesraten som dokumentert hos kvinner med type 1 diabetes (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• Hos kvinner med pregestasjonell HbA1c < 6,5 %, vil insulinbehandling initieres enten i henhold til kapillære mors blodsukkermålverdier eller i henhold til fostervekst vurdert ved ultralyd, i henhold til hver diabetesavdelings vaner.

I begge grupper vil omsorgen bli standardisert som følger:

• Ultrasonografi (US) undersøkelser vil bli utført som vanlig ved 12, 22 og 32 svangerskapsuker. Ytterligere UL vil bli utført ved 25, 28, 35 og 38 svangerskapsuker, som utført i flere randomiserte kontrollerte studier som viste at denne strategien tillater forebygging av en økning i forekomsten av makrosomi hos kvinner med GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al. al. 2004). En refererende sonograf vil bli identifisert i hvert senter for å begrense variasjonen mellom eksaminatorer. Ved hver US vil fosterbiometri (med abdominal omkrets og fostervekt-estimeringer) og persentilene i henhold til svangerskapsalder bli bestemt.
• Selvkontroll av blodsukker, bestående av 6 mål (før og 2 timer etter begynnelsen av hvert måltid), vil bli registrert i løpet av en hel uke ved slutten av de tre trimesterne av svangerskapet.
• Kvinners kroppsvekt vil bli målt før graviditet, ved hver diabetologbesøk og før fødsel.
• Fosterovervåking vil bli utført i henhold til lokale rutineprotokoller. Leveringsmåter vil bli bestemt som vanlig omsorg ved hver fødselsavdeling. Ingen spesifikke svangerskapsalder og leveringsmåter vil bli anbefalt for studien.

Gruppe kvinner med insulinbehandling fra begynnelsen av svangerskapet:

Behandlingen vil bli utført i henhold til nasjonale retningslinjer for GDM (2010) og består av:

• Selvkontroll av blodsukker før og 2 timer etter hvert måltid, dvs. 6 tester per dag. Anbefalte mål er mindre enn 0,95 g/l før måltider og mindre enn 1,20 g/l postprandial.
• Kostholdsveiledning med karbohydratinntak fordelt på tre måltider og to til tre mellommåltider.
• Etter 7-10 dager med glukoseovervåking, vil insulinbehandling settes i gang hvis kapillære glukosenivåer overskrider målene i 20 % av alle målinger eller i 40 % av en enkelt tidsluke. Hver omsorgsperson vil administrere insulinbehandling i henhold til lokale vaner (bruk av langtidsvirkende insulin, vanlig insulin, insulinanaloger, kontinuerlig subkutan insulininfusjon med en ekstern pumpe), og vil øke dosene for å oppnå anbefalte glukosemål. Foreløpige data tyder på at høye insulindoser kan være nødvendig og at normalisering av fastende blodsukker kan være vanskelig. Insulindosene vil derfor ikke økes ytterligere ved forekomst av gjentatt hypoglykemi (dvs. 2 milde hypoglykemiske episoder i en enkelt åpning i løpet av en uke eller én enkelt alvorlig hypoglykemisk episode selv når målene for blodsukker ikke er nådd).

Insulinbehandling vil kun stoppes ved fosterbegrenset vekst definert av en estimert fostervekt < 10. persentil, ved to påfølgende UL med minst 3 ukers intervall og ingen annen etiologi.

Gruppe kvinner med insulinbehandling igangsatt i henhold til føtale US-målinger:

Kvinner vil overvåke blodsukkernivået før og 2 timer etter måltider to ganger i uken under hele svangerskapet.

I denne gruppen vil MODY2-kvinner ikke bli behandlet med insulin før fødselen, bortsett fra når:

• føtal abdominal omkrets overstiger ≥ 75 persentilen på en UL. Denne terskelen er lik den som ble valgt for å starte insulinbehandling i flere RCT-er som viste at denne strategien tillot forebygging av en økning i forekomsten av makrosomi hos kvinner med GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos og Schaefer-Graf 2007).
• eller mors fastende kapillærblodsukker er ≥ 1,20 g/L eller mors post-prandiale kapillære blodsukker er ≥ 2,00 g/L. I de nevnte RCT-ene ble ikke kvinner etterfulgt av månedlige fostervekstevalueringer behandlet med insulin bortsett fra når fosterets abdominale omkrets var ≥ 75. persentil, eller når deres glukosenivåer oversteg de samme sikkerhetsterskelene. Ingen økning i makrosomi og andre uønskede utfall under graviditet ble observert ved bruk av denne strategien, sammenlignet med konvensjonell behandling med insulin (Kjos og Schaefer-Graf 2007).

Ved oppstart vil insulinbehandling utføres som beskrevet i 11.2, med de samme målene for kapillærblodsukker

-Mødreomsorg Systematiske besøk på Diabetesavdelingen vil bli planlagt med 2- 4 ukers mellomrom. Et månedlig besøk på obstetrisk avdeling vil bli planlagt fra 22 ukers svangerskap.

Rutinemessig pleie, inkludert måling av vekt, høyde og arterielt trykk, samt en urinprøve for proteinuri vil bli utført ved første avtale og ved hvert påfølgende besøk.

Ved insulinbehandling vil type og dose insulin registreres, samt hyppigheten av mild eller alvorlig hypoglykemi.

Kvinner med pre-gestasjonell HbA1c > 6,5 % vil bli behandlet med insulin fra svangerskapsplanleggingsperioden eller fra begynnelsen av svangerskapet som beskrevet i del 6.2.1 og alle data vedrørende disse svangerskapene vil bli registrert.

• Livskvalitet Tre selvspørreskjemaer, allerede brukt i randomiserte studier av GDM-behandling (Crowther, Hiller et al. 2005), vil bli foreslått for alle kvinner ved første avtale og tre måneder etter fødsel.
• Mors helsestatus vil bli vurdert ved hjelp av Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36), som vurderer åtte aspekter ved helsestatus: generell og mental helse, fysisk og sosial funksjon, fysisk og emosjonell rolle , smerte og vitalitet. Poeng på hver skala kan variere fra 0 (dårligst) til 100 (best).
• Mors angst vil bli vurdert ved bruk av den korte formen av Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, en selvvurderingsskala bestående av 6 elementer (score under 15 anses som normale).

Tilstedeværelsen av en mors depresjon vil bli reflektert av en score på mer enn 12 på Edinburgh Postnatal Depression Scale tre måneder etter fødselen.

-Antropometri og biologiske mål hos nyfødte

Antropometriske parametere vil bli registrert den første levedagen for hver nyfødt:

• Vekt for å bestemme "stor for svangerskapsalder" definert som fødselsvekt over 90. persentil og "liten for svangerskapsalder" definert som fødselsvekt under 10. persentil på kjønnsspesifikke neonatale vekststandarder publisert av AUDIPOG-gruppen (Mamelle et al, 1996 )
• Hudfold mellom 1. og 3. levedag (bicipital, tricipital, scapular, iliaca) for avdelinger som har erfaring med denne typen målinger.

Kapillær blodsukkertest vil bli tatt 3 timer før første fôring for å se etter hypoglykemi. Etter den andre fôringen vil blodsukkertester gjentas hver 6. time hvis > 2,5 mmol/L. Hvis blodsukkeret er normalt i løpet av 24 timer og matingen også er normal, vil glukoseovervåking av nyfødte bli stoppet.

Spedbarn vil bli kategorisert som å ha klinisk neonatal hypoglykemi dersom det er symptomer og/eller behandling med en glukoseinfusjon eller en glukoseverdi ≤ 2 mmol/L.

C-peptid vil bli målt på navlestrengsblod. Hyperinsulinemi er definert av et C-peptidnivå over 90. persentilen til en nyfødt referansepopulasjon. Prøver vil bli sentralisert i ett enkelt laboratorium for bestemmelse av C-peptidnivået.

Neonatal leptin vil bli målt på navlestrengsblod som en biologisk markør for spedbarns fett. Leptin produseres spesifikt av fettvev og placenta, og mors leptin krysser ikke placenta. Fosterleptin reflekterer mengden fettvev, og produksjonen kan reguleres av insulin (Hauuel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-GCK-genotyping For å analysere effekten av morsbehandlingen i henhold til fosterets genotype, vil det bli utført en målrettet sekvensering av mors GCK-mutasjon på DNA ekstrahert fra blodsnorsprøve. Moren (og hennes partner) vil signere et informert skriftlig samtykke for genetisk testing av babyen deres.