两种治疗策略对单基因糖尿病孕妇出生体重的影响（从妊娠开始的胰岛素治疗与根据超声测量评估的胎儿生长情况开始的胰岛素治疗） (MODY2)

研究设计 研究人员提议开展一项关于 GCK 突变女性妊娠临床管理的全国性多中心前瞻性研究。

妊娠的医疗管理 在获得书面知情同意后，糖尿病科的每位调查员将在妊娠计划或第一次产前预约时纳入 MODY2 妇女。 将收集孕前母亲参数（母亲年龄、孕前体重、血糖、一周内餐前和餐后 2 小时的平均血糖水平、HbA1c、胎次、巨大儿病史）。

将根据 MODY2 的当地常规方案提供产前护理。 根据目前针对患有孕前糖尿病的孕妇的建议，所有女性都将接受饮食和身体活动咨询。 根据当地习惯，维生素 B9，0.4 或 5 毫克/天，从孕前预约到妊娠早期结束，将作为常规护理。

• 孕前 HbA1c ≥ 6.5 % 的女性将接受系统性胰岛素治疗，因为 1 型糖尿病女性的畸形率可能会增加（Bell、Glinianaia 等人，2012 年）。
• 在孕前 HbA1c < 6.5% 的女性中，将根据每个糖尿病部门的习惯，根据毛细血管母体血糖目标值或根据超声评估的胎儿生长情况启动胰岛素治疗。

在两组中，护理将标准化如下：

• 通常在妊娠 12、22 和 32 周进行超声检查 (US)。 额外的 US 将在妊娠 25、28、35 和 38 周进行，正如在几项随机对照试验中所进行的那样，这些试验表明该策略可以预防 GDM 女性巨大儿发生率的增加（Schaefer-Graf、Kjos 等人）等人，2004 年）。 将在每个中心确定一名参考超声医师，以限制检查者之间的差异。 在每个美国，胎儿生物测量（腹围和胎儿体重估计）和根据胎龄的百分位数将被确定。
• 血糖自我监测，包括 6 项措施（每餐开始前和餐后 2 小时），将在怀孕三个三个月结束时的整周内进行记录。
• 女性体重将在怀孕前、每次糖尿病科预约时和分娩前测量。
• 胎儿监测将根据当地常规方案进行。 分娩方式将作为每个产科的常规护理来决定。 不会为该研究推荐特定的胎龄和分娩方式。

从怀孕开始就接受胰岛素治疗的妇女组：

治疗将根据 GDM 国家指南 (2010) 进行，包括：

• 每顿饭前和饭后 2 小时自我监测血糖，即每天 6 次测试。 推荐目标是饭前低于 0.95 g/L，餐后低于 1.20 g/L。
• 碳水化合物摄入量的饮食咨询分为三餐和两到三顿零食。
• 在 7-10 天的葡萄糖监测后，如果毛细血管葡萄糖水平在所有测量值的 20% 或在单个时间段的 40% 超过目标值，将开始胰岛素治疗。 每位看护者将根据当地习惯（使用长效胰岛素、普通胰岛素、胰岛素类似物、通过外部泵持续皮下注射胰岛素）管理胰岛素治疗，并将增加剂量以达到推荐的血糖目标。 初步数据表明，可能需要高剂量的胰岛素，并且可能难以使空腹血糖正常化。 因此，如果发生反复低血糖（即一周内在一个时段内发生 2 次轻度低血糖事件或即使未达到血糖目标也有 1 次严重低血糖事件），胰岛素剂量将不会进一步增加。

只有在胎儿生长受限的情况下才会停止胰岛素治疗，该胎儿生长受限定义为估计的胎儿体重 < 第 10 个百分位数，连续两次 US 至少间隔 3 周，并且没有其他病因。

根据胎儿超声测量开始接受胰岛素治疗的妇女组：

在整个怀孕期间，女性每周两次监测餐前和餐后 2 小时的血糖水平。

在该组中，MODY2 女性在分娩前不会接受胰岛素治疗，除非：

• 胎儿腹围超过 ≥ 一次美国的 75 个百分位数。 这个阈值类似于在几个随机对照试验中选择开始胰岛素治疗的阈值，这些随机对照试验表明该策略可以预防 GDM 女性巨大儿发生率的增加（Schaefer-Graf，Kjos 等人，2004 年，Kjos 和 Schaefer-Graf 2007）。
• 或母亲空腹毛细血管血糖≥ 1.20 g/L 或母亲餐后毛细血管血糖≥ 2.00 g/L。 在上述随机对照试验中，每月进行胎儿生长评估的妇女未接受胰岛素治疗，除非胎儿腹围≥第 75 个百分位数，或血糖水平超过相同的安全阈值。 与使用胰岛素的常规治疗相比，使用该策略未观察到巨大儿和其他妊娠不良结局的增加（Kjos 和 Schaefer-Graf 2007）。

开始时，将按照 11.2 中的描述进行胰岛素治疗，具有相同的毛细血管血糖目标

- 糖尿病科的产妇护理系统访问将安排在 2-4 周的时间间隔内。 从妊娠 22 周开始，将安排每月到产科就诊。

常规护理，包括测量体重、身高和动脉压，以及尿蛋白尿检测将在第一次预约和随后的每次就诊时进行。

在胰岛素治疗的情况下，将记录胰岛素的类型和剂量，以及轻度或重度低血糖的频率。

如第 6.2.1 部分所述，妊娠前 HbA1c > 6.5% 的女性将从妊娠计划期或妊娠开始接受胰岛素治疗，并且将登记有关这些妊娠的所有数据。

• 生活质量 已在 GDM 治疗的随机研究中使用的三个自我问卷（Crowther、Hiller 等人，2005 年）将在第一次预约和产后三个月时向所有妇女提出。
• 孕产妇健康状况将通过医疗结果研究 36 项短期综合健康调查 (SF-36) 进行评估，该调查评估健康状况的八个方面：一般和心理健康、身体和社会功能、身体和情感角色，痛苦和活力。 每个量表的分数范围从 0（最差）到 100（最好）。
• 将使用 Spielberger 状态-特质焦虑量表的简短形式评估产妇焦虑，这是一种由 6 个项目组成的自评量表（低于 15 分被认为是正常的）。

产后三个月的爱丁堡产后抑郁量表得分超过 12 分将反映产妇抑郁症的存在。

-新生儿的人体测量学和生物学测量

将记录每个新生儿出生第一天的人体测量参数：

• 根据 AUDIPOG 小组发布的性别特异性新生儿生长标准，确定“大于胎龄”定义为出生体重高于第 90 个百分位数和“小于胎龄”定义为出生体重低于第 10 个百分位数的体重（Mamelle 等人，1996 年） )
• 对于有此类测量经验的科室，出生后第 1 天和第 3 天之间的皮肤褶皱（二头肌、三头肌、肩胛骨、髂骨）。

毛细血管血糖测试将在第一次喂食前 3 小时收集，以寻找低血糖。 第二次喂食后，如果 > 2.5 mmol/L，则每 6 小时重复一次血糖测试。 如果24小时内血糖正常，喂养也正常，则停止新生儿血糖监测。

如果婴儿出现症状和/或接受葡萄糖输注治疗或葡萄糖值≤ 2 mmol/L，则婴儿将被归类为临床新生儿低血糖症。

将在脐带血上测量 C 肽。 高胰岛素血症定义为 C 肽水平高于新生儿参考人群的第 90 个百分位数。 样品将集中在一个实验室，用于测定 C 肽水平。

新生儿瘦素将在脐带血中作为婴儿肥胖的生物标志物进行测量。 瘦素专门由脂肪组织和胎盘产生，母体瘦素不通过胎盘。 胎儿瘦素反映了脂肪组织的数量，其产生可由胰岛素调节 (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006)。

-GCK基因分型 为了根据胎儿基因型分析母体治疗的效果，将对从血脐带样本中提取的DNA进行母体GCK突变的靶向测序。 母亲（和她的伴侣）将签署一份知情书面同意书，同意对其婴儿进行基因检测。