Impact sur le poids de naissance de deux stratégies thérapeutiques (insulinothérapie dès le début de la grossesse vs. insulinothérapie initiée selon la croissance fœtale évaluée par mesures échographiques) chez la femme enceinte atteinte de diabète monogénique (MODY2)

Conception de l'étude Les investigateurs proposent de mener une étude prospective nationale multicentrique sur la prise en charge clinique de la grossesse chez les femmes porteuses de mutations GCK.

Prise en charge médicale de la grossesse Après avoir obtenu un consentement éclairé écrit, chaque investigateur des services du diabète inclura des femmes MODY2, au moment de la planification de la gestation ou lors du premier rendez-vous prénatal. Les paramètres maternels prégestationnels (âge maternel, poids prégestationnel, glycémie, glycémie moyenne avant et 2 heures post prandiale sur une semaine lorsqu'ils sont disponibles, HbA1c, parité, antécédents médicaux de macrosomie) seront recueillis.

Les soins prénatals seront fournis conformément au protocole de routine local pour MODY2. Toutes les femmes recevront des conseils sur l'alimentation et l'activité physique conformément aux recommandations actuelles pour les femmes enceintes atteintes de diabète prégestationnel. La vitamine B9, 0,4 ou 5 mg/jour, selon les habitudes locales, sera prescrite comme soin habituel du rendez-vous prégestationnel jusqu'à la fin du premier trimestre.

• Les femmes ayant une HbA1c prégestationnelle ≥ 6,5 % seront systématiquement traitées par insuline en raison d'une augmentation potentielle du taux de malformation documentée chez les femmes atteintes de diabète de type 1 (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• Chez les femmes ayant une HbA1c prégestationnelle < 6,5%, l'insulinothérapie sera initiée soit en fonction des valeurs cibles glycémiques maternelles capillaires, soit en fonction de la croissance fœtale évaluée par échographie, selon les habitudes de chaque service de diabète.

Dans les deux groupes, les soins seront standardisés comme suit :

• Les examens échographiques (US) seront effectués comme d'habitude à 12, 22 et 32 ​​semaines de gestation. Des échographies supplémentaires seront réalisées à 25, 28, 35 et 38 semaines de gestation, comme cela a été fait dans plusieurs essais contrôlés randomisés qui ont montré que cette stratégie permet de prévenir une augmentation du taux de macrosomie chez les femmes atteintes de DG (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004). Un échographiste référent sera identifié dans chaque centre pour limiter la variabilité inter-examinateurs. À chaque échographie, la biométrie fœtale (avec estimations de la circonférence abdominale et du poids fœtal) et les centiles en fonction de l'âge gestationnel seront déterminés.
• L'autosurveillance glycémique, comprenant 6 mesures (avant et 2 heures après le début de chaque repas), sera enregistrée pendant une semaine entière à la fin des trois trimestres de la grossesse.
• Le poids corporel des femmes sera mesuré avant la grossesse, à chaque rendez-vous de diabétologie et avant l'accouchement.
• La surveillance fœtale sera effectuée conformément aux protocoles de routine locaux. Les modalités d'accouchement seront décidées comme les soins habituels dans chaque service d'obstétrique. Aucun âge gestationnel et aucune modalité d'accouchement spécifiques ne seront recommandés pour l'étude.

Groupe de femmes sous insulinothérapie depuis le début de la grossesse :

Le traitement sera effectué conformément aux directives nationales pour le DG (2010) et consistera à :

• Autosurveillance glycémique avant et 2h après chaque repas, soit 6 tests par jour. Les cibles recommandées sont inférieures à 0,95 g/L avant les repas et inférieures à 1,20 g/L après les repas.
• Conseil diététique avec apport glucidique réparti en trois repas et deux à trois collations.
• Après 7 à 10 jours de surveillance de la glycémie, une insulinothérapie sera instaurée si les taux de glucose capillaire dépassent les cibles dans 20 % de toutes les mesures ou dans 40 % d'une seule plage horaire. Chaque soignant gérera l'insulinothérapie en fonction des habitudes locales (utilisation d'insuline longue durée d'action, d'insuline régulière, d'analogues de l'insuline, d'insuline sous-cutanée continue par pompe externe), et augmentera les doses afin d'atteindre les cibles glycémiques recommandées. Les données préliminaires suggèrent que des doses élevées d'insuline peuvent être nécessaires et que la normalisation de la glycémie à jeun peut être difficile. Ainsi, les doses d'insuline ne seront plus augmentées en cas de survenue d'hypoglycémies répétées (c'est-à-dire 2 épisodes d'hypoglycémie légère en une seule tranche sur une semaine ou un seul épisode d'hypoglycémie sévère même lorsque les objectifs glycémiques ne sont pas atteints).

Le traitement à l'insuline ne sera arrêté qu'en cas de retard de croissance fœtale défini par un poids fœtal estimé < 10e centile, sur deux échographies consécutives à au moins 3 semaines d'intervalle et sans autre étiologie.

Groupe de femmes sous insulinothérapie initiée selon les mesures échographiques fœtales :

Les femmes surveilleront leur glycémie avant et 2 heures après les repas deux fois par semaine pendant toute la grossesse.

Dans ce groupe, les femmes MODY2 ne seront pas traitées par insuline jusqu'à l'accouchement, sauf si :

• la circonférence abdominale fœtale dépasse ≥ le 75 centile sur une échographie. Ce seuil est similaire à celui choisi pour initier l'insulinothérapie dans plusieurs ECR qui ont montré que cette stratégie permettait de prévenir une augmentation du taux de macrosomie chez les femmes atteintes de DG (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos et Schaefer-Graf 2007).
• ou la glycémie capillaire maternelle à jeun est ≥ 1,20 g/L ou la glycémie capillaire post-prandiale maternelle est ≥ 2,00 g/L. Dans les ECR mentionnés, les femmes suivies d'évaluations mensuelles de la croissance fœtale n'étaient pas traitées à l'insuline, sauf lorsque la circonférence abdominale fœtale était ≥ 75e centile, ou lorsque leur glycémie dépassait les mêmes seuils de sécurité. Aucune augmentation de la macrosomie et d'autres effets indésirables de la grossesse n'a été observée avec cette stratégie, par rapport au traitement conventionnel à l'insuline (Kjos et Schaefer-Graf 2007).

Une fois initiée, l'insulinothérapie sera conduite comme décrit en 11.2, avec les mêmes valeurs cibles de glycémie capillaire

-Soins maternels Des visites systématiques dans le service du diabète seront programmées à des intervalles de 2 à 4 semaines. Une visite mensuelle au service d'obstétrique sera programmée à partir de 22 semaines de gestation.

Les soins de routine, y compris la mesure du poids, de la taille et de la pression artérielle, ainsi qu'un test urinaire de protéinurie seront effectués lors du premier rendez-vous et à chaque visite suivante.

En cas de traitement à l'insuline, le type et la dose d'insuline seront enregistrés, ainsi que la fréquence des hypoglycémies légères ou sévères.

Les femmes ayant une HbA1c prégestationnelle > 6,5 % seront traitées par insuline dès la période de planification de la grossesse ou dès le début de la grossesse comme décrit dans la partie 6.2.1 et toutes les données concernant ces grossesses seront enregistrées.

• Qualité de vie Trois auto-questionnaires, déjà utilisés dans des études randomisées sur le traitement du DG (Crowther, Hiller et al. 2005), seront proposés à toutes les femmes lors du premier rendez-vous et à trois mois post-partum.
• L'état de santé de la mère sera évalué au moyen de l'enquête sur la santé générale en 36 points de l'étude sur les résultats médicaux (SF-36), qui évalue huit aspects de l'état de santé : santé générale et mentale, fonctionnement physique et social, rôle physique et émotionnel. , douleur et vitalité. Les scores sur chaque échelle peuvent aller de 0 (le pire) à 100 (le meilleur).
• L'anxiété maternelle sera évaluée à l'aide de la forme abrégée de l'inventaire d'anxiété de Spielberger State-Trait, une échelle d'auto-évaluation composée de 6 éléments (les scores inférieurs à 15 sont considérés comme normaux).

La présence d'une dépression maternelle se traduira par un score supérieur à 12 sur l'échelle de dépression postnatale d'Edimbourg à trois mois post-partum.

-Anthropométrie et mesures biologiques chez le nouveau-né

Les paramètres anthropométriques seront enregistrés le premier jour de vie de chaque nouveau-né :

• Poids pour déterminer "grand pour l'âge gestationnel" défini comme un poids de naissance supérieur au 90e centile et "petit pour l'âge gestationnel" défini comme un poids de naissance inférieur au 10e centile sur les normes de croissance néonatale spécifiques au sexe publiées par le groupe AUDIPOG (Mamelle et al, 1996 )
• Pli cutané entre le 1er et le 3ème jour de vie (bicipital, tricipital, scapulaire, iliaque) pour les services rompus à ce type de mesure.

Un test de glycémie capillaire sera effectué 3 heures avant la première tétée pour rechercher une hypoglycémie. Après la deuxième tétée, les tests de glycémie seront répétés toutes les 6 heures si > 2,5 mmol/L. Si la glycémie est normale pendant 24 heures et que l'alimentation est également normale, la surveillance de la glycémie du nouveau-né sera arrêtée.

Les nourrissons seront classés comme ayant une hypoglycémie néonatale clinique s'il y a des symptômes et/ou un traitement avec une perfusion de glucose ou une valeur de glucose ≤ 2 mmol/L.

Le peptide C sera mesuré sur le sang de cordon. L'hyperinsulinémie est définie par un taux de peptide C supérieur au 90e centile d'une population de référence néonatale. Les prélèvements seront centralisés dans un seul laboratoire pour la détermination du taux de peptide C.

La leptine néonatale sera mesurée sur le sang de cordon en tant que marqueur biologique de l'adiposité infantile. La leptine est spécifiquement produite par le tissu adipeux et le placenta, et la leptine maternelle ne traverse pas le placenta. La leptine fœtale reflète la quantité de tissu adipeux, et sa production pourrait être régulée par l'insuline (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-Génotypage GCK Afin d'analyser l'effet du traitement maternel en fonction du génotype fœtal, un séquençage ciblé de la mutation GCK maternelle sera réalisé sur l'ADN extrait d'un échantillon de sang de cordon. La mère (et son partenaire) signeront un consentement écrit éclairé pour le test génétique de leur bébé.