Inverkan på födelsevikten av två terapeutiska strategier (insulinterapi från början av graviditeten kontra insulinterapi initierad enligt fostertillväxt utvärderad med ultraljudsmätningar) hos gravida kvinnor med monogen diabetes (MODY2)

Studiedesign Utredarna föreslår att genomföra en nationell multicenter prospektiv studie om klinisk hantering av graviditet hos kvinnor med GCK-mutationer.

Medicinsk hantering av graviditeten Efter att ha erhållit skriftligt informerat samtycke kommer varje utredare vid diabetesavdelningarna att inkludera MODY2-kvinnor, vid tidpunkten för graviditetsplanering eller vid det första prenatala mötet. Pre-gestationella moderns parametrar (moderns ålder, pre-gestational vikt, blodsocker, genomsnittliga blodsockernivåer före och 2 timmar efter prandial över en vecka när tillgängliga, HbA1c, paritet, medicinsk historia av makrosomi) kommer att samlas in.

Mödravård kommer att tillhandahållas enligt det lokala rutinprotokollet för MODY2. Alla kvinnor kommer att få kost- och fysisk aktivitetsrådgivning enligt gällande rekommendationer för gravida kvinnor med graviditetsdiabetes. Vitamin B9, 0,4 eller 5 mg/dag, beroende på lokala vanor, kommer att ordineras som vanlig vård från pregestational tid till slutet av första trimestern.

• Kvinnor med ett pregestationellt HbA1c ≥ 6,5 % kommer systematiskt att behandlas med insulin på grund av en potentiell ökning av missbildningsfrekvensen som dokumenterats hos kvinnor med typ 1-diabetes (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• Hos kvinnor med pregestationell HbA1c < 6,5 %, kommer insulinbehandling att initieras antingen enligt målvärden för kapillärt blodsocker hos modern eller enligt fostrets tillväxt bedömd med ultraljud, enligt varje diabetesavdelnings vanor.

I båda grupperna kommer vården att standardiseras enligt följande:

• Ultraljudsundersökningar (US) kommer att utföras som vanligt vid 12, 22 och 32 graviditetsveckor. Ytterligare UL kommer att utföras vid 25, 28, 35 och 38 graviditetsveckor, vilket utfördes i de flera randomiserade kontrollerade studierna som visade att denna strategi möjliggör förebyggande av en ökning av frekvensen av makrosomi hos kvinnor med GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al. al. 2004). En referent sonographer kommer att identifieras i varje center för att begränsa interexaminatorvariabiliteten. Vid varje US kommer fosterbiometri (med bukomkrets och fosterviktsuppskattningar) och percentilerna enligt graviditetsåldern att bestämmas.
• Självkontroll av blodsocker, omfattande 6 mätningar (före och 2 timmar efter början av varje måltid), kommer att registreras under en hel vecka i slutet av graviditetens tre trimestrar.
• Kvinnors kroppsvikt kommer att mätas före graviditeten, vid varje diabetologbesök och före förlossningen.
• Fosterövervakning kommer att utföras enligt lokala rutinprotokoll. Förlossningsformer kommer att bestämmas som vanligt vård på varje obstetrikavdelning. Ingen specifik graviditetsålder och förlossningssätt kommer att rekommenderas för studien.

Grupp kvinnor med insulinbehandling från början av graviditeten:

Behandlingen kommer att utföras enligt nationella riktlinjer för GDM (2010) och består av:

• Självkontroll av blodsocker före och 2 timmar efter varje måltid, dvs 6 tester per dag. Rekommenderade mål är mindre än 0,95 g/L före måltid och mindre än 1,20 g/L efter måltid.
• Kostrådgivning med kolhydratintag uppdelat på tre måltider och två till tre mellanmål.
• Efter 7-10 dagars glukosövervakning kommer insulinbehandling att inledas om kapillärglukosnivåerna överskrider målen i 20 % av alla mätningar eller i 40 % av en enstaka tidslucka. Varje vårdgivare kommer att hantera insulinbehandling enligt lokala vanor (användning av långverkande insulin, vanligt insulin, insulinanaloger, kontinuerlig subkutan insulininfusion med en extern pump), och kommer att öka doserna för att erhålla rekommenderade glukosmål. Preliminära data tyder på att höga insulindoser kan vara nödvändiga och att normalisering av fasteblodsockret kan vara svårt. Således kommer insulindoserna inte att ökas ytterligare i händelse av upprepad hypoglykemi (dvs 2 milda hypoglykemiska episoder i en enda lucka under en vecka eller en enda allvarlig hypoglykemisk episod även när blodsockermålen inte uppnås).

Insulinbehandling avbryts endast vid fosterbegränsad tillväxt definierad av en uppskattad fostervikt < 10:e percentilen, vid två på varandra följande UL med minst 3 veckors intervall och ingen annan etiologi.

Grupp kvinnor med insulinbehandling initierad enligt fetala US-mätningar:

Kvinnor kommer att övervaka sina blodsockernivåer före och 2 timmar efter måltider två gånger i veckan under hela graviditeten.

I denna grupp kommer MODY2-kvinnor inte att behandlas med insulin fram till förlossningen, förutom när:

• fostrets bukomkrets överstiger ≥ 75 percentilen på en UL. Denna tröskel liknar den som valdes för att initiera insulinbehandling i flera RCT som visade att denna strategi möjliggjorde förebyggande av en ökning av frekvensen av makrosomi hos kvinnor med GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos och Schaefer-Graf 2007).
• eller moderns fastande kapillärblodsocker är ≥ 1,20 g/L eller moderns postprandiala kapillärblodsocker är ≥ 2,00 g/L. I de nämnda RCT:erna behandlades kvinnor som följdes med månatliga fostertillväxtutvärderingar inte med insulin förutom när fostrets bukomkrets var ≥ 75:e percentilen eller när deras glukosnivåer översteg samma säkerhetströsklar. Ingen ökning av makrosomi och andra negativa utfall under graviditeten observerades med denna strategi, jämfört med konventionell behandling med insulin (Kjos och Schaefer-Graf 2007).

När den påbörjas kommer insulinbehandling att utföras enligt beskrivningen i 11.2, med samma mål för kapillärblodsocker.

-Mödravård Systematiska besök på Diabetesavdelningen kommer att schemaläggas med 2-4 veckors mellanrum. Ett månatligt besök på obstetrikavdelningen kommer att planeras från 22 veckors graviditet.

Rutinvård, inklusive mätning av vikt, längd och artärtryck, samt ett urinprov för proteinuri kommer att utföras vid det första besöket och vid varje efterföljande besök.

Vid insulinbehandling kommer typen och dosen av insulin att registreras, liksom frekvensen av mild eller svår hypoglykemi.

Kvinnor med pre-gestationell HbA1c > 6,5 % kommer att behandlas med insulin från graviditetsplaneringsperioden eller från början av graviditeten enligt beskrivning i avsnitt 6.2.1 och all data som rör dessa graviditeter kommer att registreras.

• Livskvalitet Tre självenkäter, som redan används i randomiserade studier av GDM-behandling (Crowther, Hiller et al. 2005), kommer att föreslås alla kvinnor vid det första besöket och tre månader efter förlossningen.
• Mödrars hälsostatus kommer att bedömas med hjälp av Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36), som bedömer åtta aspekter av hälsotillstånd: allmän och mental hälsa, fysisk och social funktion, fysisk och emotionell roll , smärta och vitalitet. Poäng på varje skala kan variera från 0 (sämst) till 100 (bäst).
• Maternal ångest kommer att bedömas med användning av den korta formen av Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, en självskattningsskala som består av 6 poster (poäng under 15 anses vara normala).

Förekomsten av en modern depression kommer att återspeglas av en poäng på mer än 12 på Edinburgh Postnatal Depression Scale tre månader efter förlossningen.

-Antropometri och biologiska mätningar hos nyfödda

Antropometriska parametrar kommer att registreras den första dagen i livet för varje nyfödd:

• Vikt för att bestämma "stor för graviditetsålder" definierad som födelsevikt över 90:e percentilen och "liten för gestationsålder" definierad som födelsevikt under 10:e percentilen på könsspecifika neonatala tillväxtstandarder publicerade av AUDIPOG-gruppen (Mamelle et al, 1996 )
• Hudveck mellan 1:a och 3:e levnadsdagen (bicipital, tricipital, skulderblad, höftben) för avdelningar med erfarenhet av denna typ av mätning.

Kapillärt blodsockertest kommer att tas 3 timmar före den första matningen för att leta efter hypoglykemi. Efter den andra matningen kommer blodsockertesterna att upprepas var 6:e ​​timme om > 2,5 mmol/L. Om blodsockret är normalt under 24 timmar och matningen också är normal, avbryts glukosövervakningen hos nyfödda.

Spädbarn kommer att kategoriseras som med klinisk neonatal hypoglykemi om det finns symtom och/eller behandling med en glukosinfusion eller ett glukosvärde ≤ 2 mmol/L.

C-peptid kommer att mätas på navelsträngsblod. Hyperinsulinemi definieras av en C-peptidnivå över den 90:e percentilen för en nyfödd referenspopulation. Proverna kommer att centraliseras i ett enda laboratorium för bestämning av C-peptidnivån.

Neonatalt leptin kommer att mätas på navelsträngsblod som en biologisk markör för spädbarns fett. Leptin produceras specifikt av fettvävnad och placenta, och moderns leptin passerar inte placentan. Fetalt leptin speglar mängden fettvävnad, och dess produktion skulle kunna regleras av insulin (Haugel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-GCK-genotypning För att analysera effekten av moderns behandling enligt fostrets genotyp kommer en riktad sekvensering av moderns GCK-mutation att utföras på DNA extraherat från blodsträngsprov. Mamman (och hennes partner) kommer att underteckna ett informerat skriftligt samtycke för genetisk testning av deras barn.