Einfluss zweier therapeutischer Strategien (Insulintherapie ab Beginn der Schwangerschaft vs. eingeleitete Insulintherapie nach fötalem Wachstum, bewertet durch Ultraschallmessungen) auf das Geburtsgewicht bei Schwangeren mit monogenem Diabetes (MODY2)

Studiendesign Die Prüfärzte schlagen vor, eine nationale multizentrische prospektive Studie zum klinischen Schwangerschaftsmanagement bei Frauen mit GCK-Mutationen durchzuführen.

Medizinisches Management der Schwangerschaft Nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung schließt jeder Prüfer der Diabetesabteilung MODY2-Frauen zum Zeitpunkt der Schwangerschaftsplanung oder beim ersten pränatalen Termin ein. Maternale Parameter vor der Schwangerschaft (Alter der Mutter, Gewicht vor der Schwangerschaft, Blutzucker, mittlere Blutzuckerwerte vor und 2 Stunden nach der Nahrungsaufnahme über eine Woche, falls verfügbar, HbA1c, Parität, Makrosomie in der Anamnese) werden erhoben.

Die vorgeburtliche Betreuung erfolgt gemäß dem lokalen Routineprotokoll für MODY2. Alle Frauen erhalten eine Ernährungs- und Bewegungsberatung gemäß den aktuellen Empfehlungen für Schwangere mit Schwangerschaftsdiabetes. Vitamin B9, 0,4 oder 5 mg/Tag, je nach lokaler Gepflogenheit, wird als übliche Behandlung ab dem Termin vor der Schwangerschaft bis zum Ende des ersten Trimesters verschrieben.

• Frauen mit einem prägestationären HbA1c ≥ 6,5 % werden wegen einer möglichen Erhöhung der Fehlbildungsrate, wie sie bei Frauen mit Typ-1-Diabetes dokumentiert ist, systematisch mit Insulin behandelt (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• Bei Frauen mit einem prägestationären HbA1c < 6,5 % wird die Insulintherapie entsprechend den Gewohnheiten der jeweiligen Diabetesabteilung entweder gemäß den Zielwerten des kapillären mütterlichen Blutzuckers oder gemäß dem per Ultraschall ermittelten fötalen Wachstum eingeleitet.

In beiden Gruppen wird die Versorgung wie folgt standardisiert:

• Ultraschalluntersuchungen (US) werden wie üblich in der 12., 22. und 32. Schwangerschaftswoche durchgeführt. Zusätzliche Ultraschalluntersuchungen werden in der 25., 28., 35. und 38. Schwangerschaftswoche durchgeführt, wie in mehreren randomisierten kontrollierten Studien durchgeführt, die zeigten, dass diese Strategie eine Prävention einer Zunahme der Makrosomierate bei Frauen mit GDM ermöglicht (Schaefer-Graf, Kjos et Al. 2004). In jedem Zentrum wird ein Referenz-Sonograph identifiziert, um die Variabilität zwischen den Untersuchern zu begrenzen. Bei jedem US werden die fetale Biometrie (mit Abschätzung des Bauchumfangs und des fetalen Gewichts) und die Perzentile nach Gestationsalter bestimmt.
• Eine Blutzuckerselbstkontrolle, bestehend aus 6 Messungen (vor und 2 Stunden nach Beginn jeder Mahlzeit), wird während einer ganzen Woche am Ende der drei Trimester der Schwangerschaft registriert.
• Das Körpergewicht der Frauen wird vor der Schwangerschaft, bei jedem Diabetologietermin und vor der Entbindung gemessen.
• Die fetale Überwachung wird gemäß den lokalen Routineprotokollen durchgeführt. Die Entbindungsmodalitäten werden wie üblich in jeder Abteilung für Geburtshilfe festgelegt. Für die Studie werden keine spezifischen Gestationsalter und Entbindungsmodalitäten empfohlen.

Gruppe von Frauen mit Insulintherapie ab Beginn der Schwangerschaft:

Die Behandlung wird gemäß den nationalen Leitlinien für GDM (2010) durchgeführt und besteht aus:

• Blutzuckerselbstkontrolle vor und 2 Std. nach jeder Mahlzeit, d.h. 6 Messungen pro Tag. Empfohlene Zielwerte sind weniger als 0,95 g/l vor den Mahlzeiten und weniger als 1,20 g/l postprandial.
• Ernährungsberatung mit Kohlenhydratzufuhr aufgeteilt auf drei Mahlzeiten und zwei bis drei Zwischenmahlzeiten.
• Nach 7–10 Tagen Glukoseüberwachung wird eine Insulintherapie eingeleitet, wenn die kapillaren Glukosespiegel die Zielwerte in 20 % aller Messungen oder in 40 % eines einzelnen Zeitfensters überschreiten. Jede Pflegekraft wird die Insulintherapie gemäß den lokalen Gewohnheiten (Verwendung von langwirksamem Insulin, Normalinsulin, Insulinanaloga, kontinuierliche subkutane Insulininfusion durch eine externe Pumpe) handhaben und die Dosen erhöhen, um die empfohlenen Glukoseziele zu erreichen. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass möglicherweise hohe Insulindosen erforderlich sind und dass die Normalisierung des Nüchternblutzuckers schwierig sein kann. Daher werden die Insulindosen im Falle des Auftretens wiederholter Hypoglykämien (d. h. 2 leichte hypoglykämische Episoden in einem einzigen Slot über eine Woche oder eine einzelne schwere hypoglykämische Episode, selbst wenn die Blutzuckerziele nicht erreicht werden) nicht weiter erhöht.

Die Insulinbehandlung wird nur im Falle eines eingeschränkten fetalen Wachstums, definiert durch ein geschätztes fetales Gewicht < 10. Perzentil, bei zwei aufeinanderfolgenden US mit mindestens 3-wöchigem Abstand und ohne andere Ätiologie beendet.

Gruppe von Frauen mit eingeleiteter Insulintherapie nach fetalen US-Messungen:

Frauen werden ihren Blutzuckerspiegel während der gesamten Schwangerschaft zweimal pro Woche vor und 2 Stunden nach den Mahlzeiten kontrollieren.

In dieser Gruppe werden MODY2-Frauen bis zur Entbindung nicht mit Insulin behandelt, außer wenn:

• der fötale Bauchumfang übersteigt ≥ das 75. Perzentil auf einem US. Dieser Schwellenwert ähnelt dem, der in mehreren RCTs gewählt wurde, um eine Insulintherapie einzuleiten, die zeigten, dass diese Strategie einen Anstieg der Makrosomierate bei Frauen mit GDM verhindern konnte (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos und Schaefer-Graf 2007).
• oder der mütterliche Nüchtern-Kapillarblutzucker ist ≥ 1,20 g/L oder der mütterliche postprandiale Kapillarblutzucker ist ≥ 2,00 g/L. In den erwähnten RCTs wurden Frauen, die monatlichen fetalen Wachstumsuntersuchungen unterzogen wurden, nicht mit Insulin behandelt, außer wenn der fötale Bauchumfang ≥ 75. Perzentil war oder wenn ihre Glukosespiegel die gleichen Sicherheitsschwellen überschritten. Bei dieser Strategie wurde im Vergleich zur konventionellen Behandlung mit Insulin keine Zunahme von Makrosomie und anderen unerwünschten Schwangerschaftsverläufen beobachtet (Kjos und Schaefer-Graf 2007).

Zu Beginn wird die Insulintherapie wie in 11.2 beschrieben mit denselben kapillären Blutglukosezielen durchgeführt

-Mutterpflege Systematische Besuche in der Diabetesabteilung werden in 2- bis 4-Wochen-Intervallen geplant. Ab der 22. Schwangerschaftswoche ist ein monatlicher Besuch in der Abteilung für Geburtshilfe vorgesehen.

Beim ersten Termin und bei jedem weiteren Besuch wird eine routinemäßige Versorgung, einschließlich Messung von Gewicht, Größe und arteriellem Druck, sowie ein Urintest auf Proteinurie durchgeführt.

Im Falle einer Insulinbehandlung werden Art und Dosis des Insulins sowie die Häufigkeit leichter oder schwerer Hypoglykämien aufgezeichnet.

Frauen mit einem prägestationären HbA1c > 6,5 % werden ab der Planungsphase der Schwangerschaft oder ab Beginn der Schwangerschaft wie in Abschnitt 6.2.1 beschrieben mit Insulin behandelt und alle Daten zu diesen Schwangerschaften werden registriert.

• Lebensqualität Drei Selbstfragebögen, die bereits in randomisierten Studien zur GDM-Behandlung verwendet wurden (Crowther, Hiller et al. 2005), werden allen Frauen beim ersten Termin und drei Monate nach der Geburt vorgeschlagen.
• Der Gesundheitszustand der Mutter wird anhand der Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36) bewertet, die acht Aspekte des Gesundheitszustands bewertet: allgemeine und geistige Gesundheit, körperliche und soziale Funktionsfähigkeit, körperliche und emotionale Rolle , Schmerz und Vitalität. Die Werte auf jeder Skala können von 0 (am schlechtesten) bis 100 (am besten) reichen.
• Mütterliche Angst wird anhand der Kurzform des Spielberger State-Trait Anxiety Inventory bewertet, einer Selbsteinstufungsskala, die aus 6 Items besteht (Werte unter 15 gelten als normal).

Das Vorliegen einer mütterlichen Depression wird durch einen Wert von mehr als 12 auf der Edinburgh Postnatal Depression Scale drei Monate nach der Geburt widergespiegelt.

-Anthropometrie und biologische Maßnahmen bei Neugeborenen

Anthropometrische Parameter werden am ersten Lebenstag für jedes Neugeborene aufgezeichnet:

• Gewicht zur Bestimmung von „groß für das Gestationsalter“, definiert als Geburtsgewicht über dem 90. Perzentil, und „klein für das Gestationsalter“, definiert als Geburtsgewicht unter dem 10. Perzentil nach geschlechtsspezifischen Neugeborenen-Wachstumsstandards, die von der AUDIPOG-Gruppe veröffentlicht wurden (Mamelle et al., 1996 )
• Hautfalte zwischen dem 1. und 3. Lebenstag (Bizeps-, Trizipital-, Schulterblatt-, Darmbeinfalte) für Abteilungen, die in dieser Art der Messung erfahren sind.

3 Stunden vor der ersten Fütterung wird ein Kapillarblutzuckertest durchgeführt, um nach Hypoglykämie zu suchen. Nach der zweiten Fütterung werden die Blutzuckermessungen alle 6 Stunden wiederholt, wenn > 2,5 mmol/l. Wenn der Blutzucker innerhalb von 24 Stunden normal ist und die Nahrungsaufnahme ebenfalls normal ist, wird die Glukoseüberwachung des Neugeborenen beendet.

Säuglinge werden als mit klinischer neonataler Hypoglykämie eingestuft, wenn Symptome und/oder Behandlung mit einer Glukoseinfusion oder einem Glukosewert von ≤ 2 mmol/l vorliegen.

C-Peptid wird im Nabelschnurblut gemessen. Hyperinsulinämie wird durch einen C-Peptid-Spiegel über dem 90. Perzentil einer Neugeborenen-Referenzpopulation definiert. Die Proben werden in einem einzigen Labor zur Bestimmung des C-Peptid-Spiegels zentralisiert.

Neugeborenes Leptin wird im Nabelschnurblut als biologischer Marker für kindliche Adipositas gemessen. Leptin wird spezifisch vom Fettgewebe und der Plazenta produziert, und mütterliches Leptin passiert die Plazenta nicht. Fetales Leptin spiegelt die Menge an Fettgewebe wider, und seine Produktion könnte durch Insulin reguliert werden (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-GCK-Genotypisierung Um die Wirkung der mütterlichen Behandlung entsprechend dem fötalen Genotyp zu analysieren, wird eine gezielte Sequenzierung der mütterlichen GCK-Mutation an DNA durchgeführt, die aus einer Blutschnurprobe extrahiert wurde. Die Mutter (und ihr Partner) unterschreiben eine schriftliche Einverständniserklärung für die genetische Untersuchung ihres Babys.