Impacto no peso ao nascer de duas estratégias terapêuticas (terapia com insulina desde o início da gravidez vs. terapia com insulina iniciada de acordo com o crescimento fetal avaliado por medidas de ultrassonografia) em mulheres grávidas com diabetes monogênica (MODY2)

Desenho do estudo Os investigadores propõem a realização de um estudo prospectivo multicêntrico nacional sobre o manejo clínico da gravidez em mulheres com mutações GCK.

Gestão médica da gravidez Após obtenção do consentimento informado por escrito, cada investigador dos Departamentos de Diabetes incluirá as mulheres MODY2, no momento do planeamento da gestação ou na primeira consulta pré-natal. Parâmetros maternos pré-gestacionais (idade materna, peso pré-gestacional, glicemia, glicemia média antes e 2 horas pós-prandial durante uma semana quando disponível, HbA1c, paridade, histórico médico de macrossomia) serão coletados.

Os cuidados pré-natais serão prestados de acordo com o protocolo de rotina local para MODY2. Todas as mulheres receberão aconselhamento dietético e de atividade física de acordo com as recomendações atuais para mulheres grávidas com diabetes pré-gestacional. A vitamina B9, 0,4 ou 5 mg/dia, de acordo com os hábitos locais, será prescrita como cuidado habitual desde a consulta pré-gestacional até o final do primeiro trimestre.

• Mulheres com HbA1c pré-gestacional ≥ 6,5% serão sistematicamente tratadas com insulina devido a um aumento potencial na taxa de malformações, conforme documentado em mulheres com diabetes tipo 1 (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• Em mulheres com HbA1c pré-gestacional < 6,5%, a terapia com insulina será iniciada de acordo com os valores-alvo da glicemia capilar materna ou de acordo com o crescimento fetal avaliado por ultrassonografia, de acordo com os hábitos de cada departamento de diabetes.

Em ambos os grupos, os cuidados serão padronizados da seguinte forma:

• Os exames de ultrassonografia (US) serão realizados normalmente às 12, 22 e 32 semanas de gestação. US adicional será realizado em 25, 28, 35 e 38 semanas de gestação, como realizado nos vários ensaios clínicos randomizados que mostraram que essa estratégia permite prevenir o aumento da taxa de macrossomia em mulheres com DMG (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004). Um ultrassonografista de referência será identificado em cada centro para limitar a variabilidade entre examinadores. A cada US será determinada a biometria fetal (com estimativas de circunferência abdominal e peso fetal) e os percentis de acordo com a idade gestacional.
• A automonitorização da glicemia, composta por 6 medições (antes e 2 horas após o início de cada refeição), será registada durante uma semana completa no final dos três trimestres de gravidez.
• O peso corporal das mulheres será medido antes da gravidez, em cada consulta de Diabetologia e antes do parto.
• O monitoramento fetal será realizado de acordo com os protocolos de rotina locais. As modalidades de parto serão decididas como cuidados habituais em cada departamento de obstetrícia. Nenhuma idade gestacional específica e modalidades de parto serão recomendadas para o estudo.

Grupo de mulheres com insulinoterapia desde o início da gravidez:

O tratamento será conduzido de acordo com as diretrizes nacionais para DMG (2010) e consiste em:

• Automonitorização da glicemia antes e 2 horas após cada refeição, ou seja, 6 testes por dia. Os alvos recomendados são menos de 0,95 g/L antes das refeições e menos de 1,20 g/L pós-prandial.
• Aconselhamento dietético com ingestão de carboidratos dividida em três refeições e dois a três lanches.
• Após 7-10 dias de monitoramento da glicose, a terapia com insulina será instituída se os níveis de glicose capilar excederem as metas em 20% de todas as medições ou em 40% de um único intervalo de tempo. Cada cuidador administrará a terapia com insulina de acordo com os hábitos locais (uso de insulina de ação prolongada, insulina regular, análogos de insulina, infusão subcutânea contínua de insulina por bomba externa) e aumentará as doses para obter as metas de glicose recomendadas. Dados preliminares sugerem que altas doses de insulina podem ser necessárias e que normalizar a glicemia de jejum pode ser difícil. Assim, as doses de insulina não serão mais aumentadas em caso de ocorrência de hipoglicemia repetida (ou seja, 2 episódios de hipoglicemia leve em um único intervalo durante uma semana ou um único episódio de hipoglicemia grave, mesmo quando as metas de glicose no sangue não forem atingidas).

O tratamento com insulina será interrompido apenas em caso de crescimento fetal restrito definido por um peso fetal estimado < percentil 10, em duas US consecutivas com pelo menos 3 semanas de intervalo e nenhuma outra etiologia.

Grupo de mulheres com terapia insulínica iniciada de acordo com as medidas ultrassonográficas fetais:

As mulheres monitorarão seus níveis de glicose no sangue antes e 2 horas após as refeições duas vezes por semana durante toda a gravidez.

Neste grupo, as mulheres MODY2 não serão tratadas com insulina até o parto, exceto quando:

• a circunferência abdominal fetal excede ≥ o percentil 75 em um US. Este limiar é semelhante ao escolhido para iniciar a terapia com insulina em vários ECRs que mostraram que esta estratégia permitiu a prevenção de um aumento na taxa de macrossomia em mulheres com DMG (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos e Schaefer-Graf 2007).
• ou glicemia capilar materna em jejum ≥ 1,20 g/L ou glicemia capilar pós-prandial materna ≥ 2,00 g/L. Nos ECRs mencionados, as mulheres acompanhadas com avaliações mensais do crescimento fetal não foram tratadas com insulina, exceto quando a circunferência abdominal fetal era ≥ percentil 75 ou quando seus níveis de glicose excediam os mesmos limites de segurança. Nenhum aumento na macrossomia e outros resultados adversos da gravidez foi observado usando esta estratégia, em comparação com o tratamento convencional com insulina (Kjos e Schaefer-Graf 2007).

Quando iniciada, a terapia com insulina será conduzida conforme descrito em 11.2, com as mesmas metas de glicemia capilar

- Cuidados maternos As visitas sistemáticas no departamento de diabetes serão agendadas em intervalos de 2 a 4 semanas. Uma visita mensal no departamento de Obstetrícia será agendada a partir de 22 semanas de gestação.

Os cuidados de rotina, incluindo medição de peso, altura e pressão arterial, bem como um teste urinário para proteinúria, serão realizados na primeira consulta e em cada consulta seguinte.

No caso de tratamento com insulina, o tipo e a dose de insulina serão registrados, bem como a frequência de hipoglicemia leve ou grave.

As mulheres com HbA1c pré-gestacional > 6,5% serão tratadas com insulina desde o período de planejamento da gravidez ou desde o início da gravidez conforme descrito na parte 6.2.1 e todos os dados referentes a essas gestações serão registrados.

• Qualidade de vida Três autoquestionários, já utilizados em estudos randomizados de tratamento de DMG (Crowther, Hiller et al. 2005), serão propostos a todas as mulheres na primeira consulta e três meses após o parto.
• O estado de saúde materna será avaliado por meio do Estudo de Resultados Médicos 36-Item Short-Form General Health Survey (SF-36), que avalia oito aspectos do estado de saúde: saúde geral e mental, funcionamento físico e social, papel físico e emocional , dor e vitalidade. As pontuações em cada escala podem variar de 0 (pior) a 100 (melhor).
• A ansiedade materna será avaliada com o uso da forma abreviada do Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, uma escala de autoavaliação composta por 6 itens (pontuações abaixo de 15 são consideradas normais).

A presença de depressão materna será refletida por uma pontuação de mais de 12 na Escala de Depressão Pós-Natal de Edimburgo aos três meses após o parto.

-Antropometria e medidas biológicas em recém-nascidos

Os parâmetros antropométricos serão registrados no primeiro dia de vida de cada neonato:

• Peso para determinar "grande para a idade gestacional" definido como peso ao nascer acima do percentil 90 e "pequeno para a idade gestacional" definido como peso ao nascer abaixo do percentil 10 nos padrões de crescimento neonatal específicos do sexo publicados pelo grupo AUDIPOG (Mamelle et al, 1996 )
• Dobra cutânea entre o 1º e o 3º dia de vida (bicipital, tricipital, escapular, ilíaca) para departamentos experientes neste tipo de medição.

O teste de glicemia capilar será coletado 3 horas antes da primeira alimentação para procurar hipoglicemia. Após a segunda alimentação, os testes de glicemia serão repetidos a cada 6 horas se > 2,5 mmol/L. Se a glicemia estiver normal durante 24 horas e a alimentação também estiver normal, o monitoramento da glicemia neonatal será interrompido.

Os bebês serão classificados como tendo hipoglicemia neonatal clínica se houver sintomas e/ou tratamento com uma infusão de glicose ou um valor de glicose ≤ 2 mmol/L.

O peptídeo C será medido no sangue do cordão umbilical. A hiperinsulinemia é definida por um nível de peptídeo C acima do percentil 90 de uma população de referência neonatal. As amostras serão centralizadas em um único laboratório para determinação do nível de peptídeo C.

A leptina neonatal será medida no sangue do cordão umbilical como um marcador biológico de adiposidade infantil. A leptina é produzida especificamente pelo tecido adiposo e pela placenta, e a leptina materna não atravessa a placenta. A leptina fetal reflete a quantidade de tecido adiposo, e sua produção pode ser regulada pela insulina (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-Genotipagem GCK Para analisar o efeito do tratamento materno de acordo com o genótipo fetal, um sequenciamento direcionado da mutação GCK materna será realizado em DNA extraído de amostra de cordão sanguíneo. A mãe (e seu parceiro) assinará um consentimento informado por escrito para o teste genético de seu bebê.