Vliv dvou terapeutických strategií na porodní váhu (inzulínová terapie od počátku těhotenství vs. inzulínová terapie zahájená podle růstu plodu hodnoceného ultrasonografickým měřením) u těhotných žen s monogenním diabetem (MODY2)

Návrh studie Výzkumníci navrhují provést národní multicentrickou prospektivní studii klinického řízení těhotenství u žen s mutacemi GCK.

Lékařský management těhotenství Po získání písemného informovaného souhlasu každý zkoušející diabetologického oddělení zahrne ženy MODY2 v době plánování těhotenství nebo při prvním prenatálním setkání. Budou shromážděny předgestační mateřské parametry (věk matky, předgestační hmotnost, hladina glukózy v krvi, průměrné hladiny glukózy v krvi před a 2 hodiny po jídle během jednoho týdne, pokud jsou k dispozici, HbA1c, parita, anamnéza makrosomie).

Předporodní péče bude poskytována podle místního rutinního protokolu pro MODY2. Všem ženám bude poskytnuto poradenství ohledně stravování a pohybové aktivity dle aktuálních doporučení pro těhotné s pregestační cukrovkou. Vitamin B9, 0,4 nebo 5 mg/den, podle místních zvyklostí, bude předepisován jako obvyklá péče od pregestačního termínu do konce prvního trimestru.

• Ženy s pregestačním HbA1c ≥ 6,5 % budou systematicky léčeny inzulinem kvůli potenciálnímu zvýšení míry malformací, jak je dokumentováno u žen s diabetem 1. typu (Bell, Glinianaia et al. 2012).
• U žen s pregestačním HbA1c < 6,5 % bude inzulinoterapie zahájena buď podle cílových hodnot glykémie v kapilární krvi matky nebo podle ultrasonografického posouzení růstu plodu, podle zvyklostí každého diabetologického oddělení.

V obou skupinách bude péče standardizována takto:

• Ultrasonografické (US) vyšetření bude provedeno jako obvykle ve 12., 22. a 32. týdnu gestace. Další US bude provedena ve 25., 28., 35. a 38. gestačním týdnu, jak bylo provedeno v několika randomizovaných kontrolovaných studiích, které ukázaly, že tato strategie umožňuje prevenci zvýšení míry makrosomie u žen s GDM (Schaefer-Graf, Kjos et kol., 2004). V každém centru bude identifikován referenční sonograf, aby se omezila variabilita mezi vyšetřujícími. Na každém US bude stanovena biometrie plodu (s odhadem obvodu břicha a hmotnosti plodu) a percentily podle gestačního věku.
• Vlastní monitorování glykémie, zahrnující 6 měření (před a 2 hodiny po začátku každého jídla), bude registrováno během celého týdne na konci tří trimestrů těhotenství.
• Tělesná hmotnost žen bude měřena před těhotenstvím, při každé diabetologické schůzce a před porodem.
• Monitorování plodu bude prováděno podle místních rutinních protokolů. O modalitách porodu se rozhodne jako obvyklá péče na každém porodnickém oddělení. Pro studii nebude doporučen žádný konkrétní gestační věk a způsoby porodu.

Skupina žen s inzulínovou terapií od začátku těhotenství:

Léčba bude prováděna podle národních doporučení pro GDM (2010) a spočívá v:

• Vlastní monitorování hladiny glukózy v krvi před a 2 hodiny po každém jídle, tj. 6 testů denně. Doporučené cíle jsou méně než 0,95 g/l před jídlem a méně než 1,20 g/l po jídle.
• Dietní poradenství s příjmem sacharidů rozděleným do tří jídel a dvou až tří svačin.
• Po 7-10 dnech monitorování glukózy bude zahájena inzulinová terapie, pokud hladiny glukózy v kapilárách překročí cílové hodnoty ve 20 % všech měření nebo ve 40 % jednoho časového úseku. Každý pečovatel bude řídit inzulinovou terapii podle místních zvyklostí (používání dlouhodobě působícího inzulinu, běžného inzulinu, inzulinových analogů, kontinuální subkutánní infuze inzulinu externí pumpou) a bude zvyšovat dávky, aby dosáhl doporučených cílových hodnot glukózy. Předběžné údaje naznačují, že mohou být nutné vysoké dávky inzulínu a že normalizace glykémie nalačno může být obtížná. Dávky inzulinu se tedy nebudou dále zvyšovat v případě výskytu opakované hypoglykémie (tj. 2 mírné hypoglykemické epizody v jednom slotu během jednoho týdne nebo jedna těžká hypoglykemická epizoda, i když nejsou dosaženy cílové hodnoty glukózy v krvi).

Léčba inzulínem bude ukončena pouze v případě omezení růstu plodu definovaného odhadovanou hmotností plodu < 10. percentil, při dvou po sobě jdoucích US s minimálně 3týdenním odstupem a bez jiné etiologie.

Skupina žen s inzulinovou terapií zahájenou podle fetálních US měření:

Ženy si budou monitorovat hladinu glukózy v krvi před jídlem a 2 hodiny po jídle dvakrát týdně během celého těhotenství.

V této skupině nebudou ženy MODY2 až do porodu léčeny inzulinem, kromě případů, kdy:

• obvod břicha plodu přesahuje ≥ 75 percentil na jednom US. Tento práh je podobný prahu zvolenému pro zahájení inzulinové terapie v několika RCT, které ukázaly, že tato strategie umožnila prevenci zvýšení míry makrosomie u žen s GDM (Schaefer-Graf, Kjos et al. 2004, Kjos a Schaefer-Graf 2007).
• nebo glykémie v kapilární krvi matky nalačno ≥ 1,20 g/l nebo glykémie v kapilární krvi matky po jídle po jídle je ≥ 2,00 g/l. Ve zmíněných RCT nebyly ženy sledované s měsíčním hodnocením růstu plodu léčeny inzulinem s výjimkou případů, kdy byl obvod břicha plodu ≥ 75. percentil nebo kdy jejich hladiny glukózy překročily stejné bezpečnostní prahy. Při použití této strategie nebylo ve srovnání s konvenční léčbou inzulinem pozorováno žádné zvýšení makrosomie a dalších nepříznivých účinků na těhotenství (Kjos a Schaefer-Graf 2007).

Po zahájení bude inzulinová terapie prováděna tak, jak je popsáno v 11.2, se stejnými cílovými hodnotami glukózy v kapilární krvi

- Péče o matku Systematické návštěvy na diabetologickém oddělení budou naplánovány v intervalu 2-4 týdnů. Měsíční návštěva na porodnickém oddělení bude naplánována od 22. týdne těhotenství.

Při první schůzce a při každé další návštěvě bude provedena rutinní péče, včetně měření hmotnosti, výšky a arteriálního tlaku, a také vyšetření moči na proteinurii.

V případě léčby inzulinem se zaznamená typ a dávka inzulinu a také frekvence mírné nebo těžké hypoglykémie.

Ženy s pregestačním HbA1c > 6,5 % budou léčeny inzulinem od období plánování těhotenství nebo od začátku těhotenství, jak je popsáno v části 6.2.1, a všechny údaje týkající se těchto těhotenství budou registrovány.

• Kvalita života Tři vlastní dotazníky, které se již používají v randomizovaných studiích léčby GDM (Crowther, Hiller et al. 2005), budou navrženy všem ženám při prvním setkání a tři měsíce po porodu.
• Zdravotní stav matek bude posuzován pomocí 36-položkového krátkého všeobecného zdravotního průzkumu (SF-36) Studie lékařských výsledků, která hodnotí osm aspektů zdravotního stavu: obecné a duševní zdraví, fyzické a sociální fungování, fyzickou a emocionální roli bolest a vitalitu. Skóre na každé stupnici se může pohybovat od 0 (nejhorší) do 100 (nejlepší).
• Mateřská úzkost bude hodnocena pomocí krátké formy Spielberger State-Trait Anxiety Inventory, sebehodnotící škály sestávající ze 6 položek (skóre pod 15 se považuje za normální).

Přítomnost mateřské deprese se projeví skórem vyšším než 12 na Edinburghské škále postnatální deprese tři měsíce po porodu.

-Antropometrie a biologická měření u novorozenců

Antropometrické parametry budou zaznamenány první den života každého novorozence:

• Hmotnost pro určení „velké pro gestační věk“ definované jako porodní hmotnost nad 90. percentilem a „malé pro gestační věk“ definované jako porodní hmotnost pod 10. percentilem na základě pohlavně specifických neonatálních růstových standardů publikovaných skupinou AUDIPOG (Mamelle et al, 1996 )
• Kožní řasa mezi 1. a 3. dnem života (bicipitální, tricipitální, skapulární, iliakální) pro oddělení, která mají zkušenosti s tímto typem měření.

3 hodiny před prvním krmením se odebere glykémie z kapilární krve, aby se zjistila hypoglykémie. Po druhém krmení se budou testy glykémie opakovat každých 6 hodin, pokud je > 2,5 mmol/l. Pokud je hladina glukózy v krvi během 24 hodin normální a krmení je také normální, monitorování glukózy u novorozenců se zastaví.

Kojenci budou zařazeni do kategorie s klinickou neonatální hypoglykémií, pokud se vyskytnou příznaky a/nebo léčba infuzí glukózy nebo hodnota glukózy ≤ 2 mmol/l.

C-peptid bude měřen v pupečníkové krvi. Hyperinzulinémie je definována hladinou C-peptidu nad 90. percentilem referenční populace novorozenců. Vzorky budou centralizovány v jediné laboratoři pro stanovení hladiny C-peptidu.

Novorozenecký leptin bude měřen v pupečníkové krvi jako biologický marker kojenecké adipozity. Leptin je specificky produkován tukovou tkání a placentou a mateřský leptin neprochází placentou. Fetální leptin odráží množství tukové tkáně a jeho tvorba by mohla být regulována inzulinem (Hauguel-de Mouzon, Lepercq et al. 2006).

-GCK genotypizace Za účelem analýzy efektu mateřské léčby podle fetálního genotypu bude provedeno cílené sekvenování mateřské GCK mutace na DNA extrahované ze vzorku krevního pupečníku. Matka (a její partner) podepíší informovaný písemný souhlas s genetickým vyšetřením jejich miminka.