再発/難治性マントル細胞リンパ腫患者におけるObinutuzumab、GDC-0199とイブルチニブの試験 (OAsIs)
再発/難治性マントル細胞リンパ腫患者におけるオビヌツズマブ、ABT-199 (GDC-0199) とイブルチニブの第 I/II 相試験
これは、非盲検、多施設、固定用量および用量漸増、第 I/II 相試験です。
調査は3段階で行われます。 1つ目（ステップA）は、再発または難治性のマントル細胞リンパ腫（MCL）患者における一定用量のオビヌツズマブ（GA101）とイブルチニブの併用の安全性を確保することです。
合計 9 人の患者が最初のステップに含まれており、3 人の患者がグループ化されています (3 人の患者が含まれるたびに安全性評価が行われます)。
ステップ A で許容できない毒性は観察されなかったため、2 番目のステップ (ステップ B) が開始されました。 2 番目のステップの目的は、継続的再評価法を使用して、GA101 とイブルチニブを組み合わせた GDC-0199 (400-600-800mg/日) の MTD (両方とも以前の用量を考慮) を決定することでした。 この用量漸増法は、12 番目の患者 (GDC-0199 の 400mg/日 (DLT なし) で 3 人の患者、600mg/日 (DLT なし) で 3 人、800mg/日で 6 人の患者) まで使用されました (DLT は報告されていません)。遠い）。 800mg コホートの最後の患者が DLT について評価されると、他のすべての患者は GDC-0199 の 400mg/日の用量で治療されます。
未治療の患者に対する第 3 段階 (段階 C) は、400 mg/日の GDC-0199 の用量で実施されます。 ステップ C の目的は、ステップ B の結果に従って、GA101 + イブルチニンb + GDC-199 の組み合わせの安全性プロファイルを確認することです。 このステップには 15 人の患者が含まれます。
調査の概要
詳細な説明
研究は、OASIS 試験の最適な安全性を尊重するために 3 つのステップで実施されます。
ステップ A:
ステップ A の主な目的は、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫 (MCL) 患者における固定用量 (1 日あたり 560 mg のイブルチニブ + 1000 mg の GA101) での GA101 + イブルチニブの組み合わせの安全性を評価することです。
副次的な目的:
- GA101 とイブルチニブの組み合わせの有効性を、臨床効果の観点から説明する (全奏効率、完全奏効率、部分奏効率 Cheson 99 および 07 基準、悪性リンパ腫に対するワーキング グループの改訂された反応基準 14)、全生存期間、進行自由な生存。
- GA101 とイブルチニブの併用の安全性と忍容性を説明する
- バイオマーカーと耐性を含む作用機序を探索するためのバイオバンクを確立する
ステップ B : ステップ A に含まれる患者に許容できない毒性が発生しなかったため、ステップ B が開始されました。
このステップの主な目的は、12 番目の登録患者まで使用される継続的再評価法 (CRM) を使用して、再発難治性 MCL 患者の GA101 およびイブルチニブに加えて GDC-0199 の最大耐用量 (MTD) を決定することです。 . 最初の 12 人の患者には DLT は発生しませんでした。 最新の出版物に基づいて、13 番目から 24 番目の患者に 400mg/日の用量が使用されます (CRM は使用されません)。
副次的な目的:
- GA101、イブルチニブ、および GDC-0199 の組み合わせの有効性を、臨床的効果の観点から説明する (全体的な応答率、完全な応答率、部分的な応答率 Cheson 99 および 07 基準、および悪性リンパ腫に対するワーキング グループの改訂された応答基準 14)。生存、無増悪生存。
- GDC-0199、GA101、イブルチニブの新しい組み合わせの安全性と忍容性を説明する
- バイオマーカーと耐性を含む作用機序を探索するためのバイオバンクを確立する
ステップ C:
2 番目のステップで許容できない毒性が観察されなかったため、このステップが開始されました。
このステップの主な目的は、GA101 + イブルチニブ + GDC-199 の組み合わせの固定用量 (1 日あたりイブルチニブ 560 mg + GA101 1000 mg、GDC-199 400 mg/日) の安全性を確認することです。未治療のマントル細胞リンパ腫 (MCL)、サイクル 2 の終わり。
副次的な目的:
- GA101、イブルチニブ、および GDC-0199 の組み合わせの有効性を、臨床的効果の観点から説明する (全体的な応答率、完全な応答率、部分的な応答率 cheson 99 および 07 基準、および悪性リンパ腫に対するワーキング グループの改訂された応答基準 14)。生存、無増悪生存。
- GDC-0199、GA101、イブルチニブの新しい組み合わせの安全性と忍容性を説明する
- バイオマーカーと耐性を含む作用機序を探索するためのバイオバンクを確立する
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Southampton、イギリス、SO16 6YD
- University of Southampton
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Devon
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Plymouth、Devon、イギリス、PL6 8DH
- Derriford Hospital _ Plymouth Hospitals NHS Trust
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Angers、フランス、49033
- CHU Angers
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Dijon、フランス、21000
- CHU de Dijon
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Lille、フランス、59037
- Hôpital Claude Huriez - CHRU de Lille
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Montpellier、フランス、34295
- Hopital Saint Eloi
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Nantes、フランス、44093
- CHU de Nantes
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Pessac、フランス、33604
- Hôpital du Haut Lévêque
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Rennes、フランス、35033
- CHU Rennes
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準 :
- フランスの患者は18歳以上、英国の患者は16歳以上
- ステップ A + B : 少なくとも 1 ラインの治療後の再発 / 難治性 MCL。 再発診断 (ベースライン前 3 か月以内) は、組織学的に確認する必要があります (腫瘍生検または骨髄生検) か、末梢血および/または骨髄吸引液における循環腫瘍細胞の存在 (免疫表現型) によって確認する必要があります。
- ステップ C : 組織学的に MCL が確認された未治療の患者 (ベースライン前 3 か月以内)。 初期診断は、WHO 分類に従って確認する必要があります。
- 治療が必要なステージII～IV
- 0 - 2のECOGパフォーマンスステータス。
血液学の値は、次の制限内にある必要があります。
- -絶対好中球数（ANC）≥1000 / mm3 成長因子のサポートとは無関係
- 血小板が 75,000/mm3 以上または 50,000/mm3 以上 (骨髄が浸潤しており、いずれかの状況で輸血サポートとは無関係の場合)
以下の制限内の生化学的値:
- -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤3 x正常上限（ULN）
- -総ビリルビン≤1.5 x ULN ビリルビンの上昇がギルバート症候群または非肝臓起源によるものでない限り
- -血清クレアチニン≤2 x ULNまたは推定糸球体濾過率（Cockroft Gault 11）≥50 mL /分/ 1.73m2
- HIV、抗HBc、HbsAg検査陰性
- 3か月以上の平均余命。
- 出産の可能性のある女性および性的に活発な男性は、臨床試験に参加する被験者の避妊方法の使用に関する地域の規制に一致する研究中および研究後に、非常に効果的な避妊方法を実践している必要があります。 男性は、研究中および研究後に精子を提供しないことに同意する必要があります。 女性の場合、これらの制限は、ベネトクラクスの最終投与後少なくとも 30 日間、またはオビヌツズマブの最終投与後 18 か月のいずれか長い方に適用されます。 男性の場合、これらの制限は治験薬の最終投与後 6 か月間適用されます。
- 出産の可能性のある女性は、スクリーニングで血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 妊娠中または授乳中の女性は、この研究には不適格です。
- 書面による署名済みのインフォームド コンセント フォーム。
非包含基準:
- -制御不能または症候性不整脈、うっ血性心不全、スクリーニングから6か月以内の心筋梗塞などの臨床的に重要な心血管疾患、またはニューヨーク心臓協会機能分類で定義されているクラス3（中等度）またはクラス4（重度）の心疾患。
- -包含から4週間以内の大手術。
- 既知の中枢神経系リンパ腫。
- -含める前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
- ワルファリンまたは同等のビタミン K 拮抗薬（フェンプロクモンなど）による抗凝固療法が必要です。
- -障害のある肝臓、腎臓（GFR <50ml / min）または治療を妨げる他の臓器機能。
- 強力な CYP3A 阻害剤による治療が必要です。
- 6 か月以内に弱毒化生ワクチンの接種を受けていること。
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または活動性C型肝炎ウイルスまたは活動性C型肝炎ウイルスまたは活動性B型肝炎ウイルス感染の既知の病歴、または静脈内（IV）抗生物質を必要とする制御されていない活動性全身感染症。 (患者 HbsAg+ および/または抗 HBc+ および/または HIV+ は除外されます)
- -研究者の意見では、生命を脅かす病気、病状、または器官系の機能障害があり、被験者の安全性を損なう可能性がある、研究治療（イブルチニブ、GA101、GDC-0199）カプセルの吸収または代謝を妨害する、または研究を過度のリスクを伴う結果。
- -研究治療（GA101、イブルチニブ、GDC-0199）または賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
- -キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびラスブリカーゼに対する既知のアレルギー
- -モノクローナル抗体に対する重度の以前の反応、またはBcl-2阻害剤による以前の重大な毒性（血小板減少症以外）
- -以下を除く他の悪性腫瘍の既往歴：治癒的に治療された基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌または研究前の子宮頸部の上皮内癌
- 上記に明記されていないその他の癌で、根治的治療を受け、5年未満無病である患者。
- 同種移植患者
- -研究の要件を理解する能力を妨げる可能性のある精神疾患または状態。
- 妊娠・授乳期
- 生殖能力のある男性または女性が、治療中および女性は治療終了後 18 か月間、男性は 6 か月間、許容される避妊法を使用することに同意しない。
- -治験薬の初回投与前28日以内の標準的または実験的な抗がん剤療法の使用。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：イブルチニブ - GA101 - GDC_0199
ステップ A:C1:イブルチニブ 560mg D2-28;GA101 1000mg 1 日目/2,8,15;C2-6:イブルチニブ 560mg D 1-28;GA101 1000mg D1 / C7 (維持期)-C24:イブルチニブ 560mg D1-28 (進行まで);GA101 1000mg D1 2 サイクルごと (C8 から) STEP B:C1:イブルチニブ 560mg D2-28;GA101 1000mg D1/2,8,15 / C1bis : イブルチニブ 560mg 1-28 日目; GA101 1000mg D 1 ; GDC-0199 W1で20mg/日、W2で50mg/日、W3で100mg、W4で200mg/日 / C2-6:イブルチニブ560mg D1-28;GA101 1000mg D1;GDC-0199:400mg/日 W1および400 , 600 または 800mg/日 W2-3-4 + 400, 600 または 800 mg/日 C3-C6 (患者 1-12).患者 13-24: GDC-199 400mg/日 / C7(維持期)-C23:イブルチニブ 560mg D1-28 (進行まで); GA101 1000mg D1 2 サイクルごと (C8 から); GDC: 400、600 または 800 mg D1-28 (患者 1-12)。患者 13-24: 400mg/日 ステップ C: C1-C1bis=ステップB; C2-6:イブルチニブ 560mg D1-28;GA101 1000mg D1;GDC:400mg/日 C7 (維持期)-C23 : イブルチニブ 560mg D1-28 (-->進行);GA101 1000mg D1/2 サイクル (C8 から); GDC-0199 400mg/日
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ステップ A : 9 人の患者にイブルチニブ + GA101 + GDC-0199 の組み合わせを投与 ステップ B : 24 人の患者にイブルチニブ + GA101 + GDC-0199 の組み合わせを投与 ステップ C : 未治療の患者 15 人にイブルチニブ + GA101 + GDC-0199 の組み合わせを投与
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ステップA：治療の最初のサイクル中にGA101とイブルチニブの組み合わせの許容できない毒性の発生
時間枠：4週目
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治療開始から4週間。
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4週目
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ステップ B : GA101 とイブルチニブと GDC-0199 の併用によるサイクル 2 での用量制限毒性 (DLT) に関する許容できない毒性 (定義 p3) の発生
時間枠：サイクル 2 の終了時 (各サイクルは 28 日)
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ステップ A で許容できない毒性は観察されなかったため、2 番目のステップ (ステップ B) が開始されました。
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サイクル 2 の終了時 (各サイクルは 28 日)
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ステップ C : GA101 とイブルチニブおよび GDC-0199 の併用による許容できない毒性のサイクル終了時の発生 2
時間枠：サイクル 2 の終了時 (各サイクルは 28 日)
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第 2 段階で許容できない毒性が観察されなかったため、第 3 段階が開始されました。
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サイクル 2 の終了時 (各サイクルは 28 日)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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奏効率（CR、PR、SD、PD）および全奏効率（CR+PR）率
時間枠：48ヶ月
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Cheson 99 および 07 基準およびワーキング グループ改訂版悪性リンパ腫の反応基準 14 によって評価された奏効率 (CR、PR、SD、PD) および全奏効率 (CR+ PR) 率
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48ヶ月
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進行までの時間
時間枠：48ヶ月
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48ヶ月
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全生存
時間枠：48ヶ月
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48ヶ月
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CTCAE v4.0によって評価された、関連する治療有害事象の種類、頻度、重症度によって測定された安全性。
時間枠：48ヶ月
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48ヶ月
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重大な有害事象（SAE）、有害事象（AE）および検査異常の発生率。
時間枠：48ヶ月
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48ヶ月
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腫瘍溶解症候群の発生率と重症度
時間枠：48ヶ月
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48ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Steven Le Gouill, Pr、Nantes University Hospital
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- RC14_0048
- 2014-003740-13 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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