Una prova di Obinutuzumab, GDC-0199 Plus Ibrutinib in pazienti con linfoma mantellare recidivante/refrattario (OAsIs)

Criterio di inclusione :

• Età ≥18 per i pazienti francesi ed Età ≥16 per i pazienti del Regno Unito
• Fase A + B: MCL recidivato/refrattario dopo almeno una linea di trattamento. La diagnosi di recidiva (entro 3 mesi prima del basale) deve essere confermata istologicamente (biopsia tumorale o biopsia del midollo osseo) o confermata dalla presenza (immunufenotipo) di cellule tumorali circolanti nel sangue periferico e/o nell'aspirato midollare.
• Fase C: Pazienti non trattati con MCL confermato istologicamente (entro 3 mesi prima del basale). La diagnosi iniziale deve esser confermata secondo CHI la classificazione.
• Stadio II-IV che necessita di trattamento
• Performance status ECOG di 0 - 2.

• I valori ematologici devono rientrare nei seguenti limiti:

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 indipendentemente dal supporto del fattore di crescita
  2. Piastrine ≥75.000/mm3 o ≥ 50.000/mm3 se coinvolgimento del midollo osseo e indipendenti dal supporto trasfusionale in entrambe le situazioni

• Valori biochimici entro i seguenti limiti:

  1. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN)
  2. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN a meno che l'aumento della bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert o di origine non epatica
  3. Creatinina sierica ≤ 2 x ULN o tasso di filtrazione glomerulare stimato (Cockroft Gault 11) ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• Test HIV, anti-HBc, HbsAg negativo
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace durante e dopo lo studio coerente con le normative locali relative all'uso di metodi di controllo delle nascite per i soggetti che partecipano a studi clinici. Gli uomini devono accettare di non donare lo sperma durante e dopo lo studio. Per le donne, queste restrizioni si applicano per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di venetoclax o 18 mesi dopo l'ultima dose di obinutuzumab, a seconda di quale sia il periodo più lungo. Per i maschi, queste restrizioni si applicano per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo Screening. Le donne in gravidanza o in allattamento non sono idonee per questo studio.
• Modulo di consenso informato scritto firmato.

Criteri di non inclusione:

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dall'inclusione.
• Linfoma noto del sistema nervoso centrale.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima dell'inclusione.
• Richiede l'anticoagulazione con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., fenprocumone).
• Funzionalità epatica, renale (GFR<50 ml/min) o di altri organi compromessa che interferisce con il trattamento.
• Richiede un trattamento con potenti inibitori del CYP3A.
• Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 6 mesi dall'inclusione.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite C attivo o virus dell'epatite C attivo o infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV). (sono esclusi i pazienti HbsAg+ e/o antiHBc+ e/o HIV+)
• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule del trattamento in studio (ibrutinib, GA101, GDC-0199) o mettere lo studio risultati a rischio eccessivo.
• Ipersensibilità nota al trattamento in studio (GA101, Ibrutinib, GDC-0199) o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allergia nota agli inibitori della xantina ossidasi e rasburicase
• Gravi reazioni precedenti agli anticorpi monoclonali o con precedente significativa tossicità (diversa dalla trombocitopenia) da inibitore Bcl-2
• Anamnesi di precedente altro tumore maligno ad eccezione di: Carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle trattato in modo curativo o carcinoma in situ della cervice in qualsiasi momento prima dello studio
• Altri tumori non specificati sopra che sono stati trattati in modo curativo e da cui il soggetto è libero da malattia da < 5 anni.
• Paziente con allotrapianto
• Malattia o condizione psichiatrica che potrebbe interferire con la loro capacità di comprendere i requisiti dello studio.
• Gravidanza/allattamento
• Uomini o donne con potenziale riproduttivo che non accettano di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile durante il trattamento e per 18 mesi dopo il completamento del trattamento per le donne e 6 mesi per gli uomini.
• Uso di qualsiasi terapia farmacologica antitumorale standard o sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.