Un ensayo de obinutuzumab, GDC-0199 más ibrutinib en pacientes con linfoma de células del manto en recaída/refractario (OAsIs)

Criterios de inclusión :

• Edad ≥18 para pacientes franceses y Edad ≥16 para pacientes del Reino Unido
• Paso A + B: MCL recidivante/refractario después de al menos una línea de tratamiento. El diagnóstico de recaída (dentro de los 3 meses anteriores al inicio) debe confirmarse histológicamente (biopsia tumoral o biopsia de médula ósea) o confirmarse por la presencia (inmunofenotipo) de células tumorales circulantes en sangre periférica y/o aspirado de médula ósea.
• Paso C: pacientes no tratados con MCL histológicamente confirmado (dentro de los 3 meses anteriores al inicio). El diagnóstico inicial debe confirmarse según la clasificación de la OMS.
• Estadio II-IV que necesita tratamiento
• Estado funcional ECOG de 0 - 2.

• Los valores hematológicos deben estar dentro de los siguientes límites:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3 independientemente del apoyo del factor de crecimiento
  2. Plaquetas ≥ 75 000/mm3 o ≥ 50 000/mm3 si hay afectación de la médula ósea e independiente del apoyo transfusional en cualquier situación

• Valores bioquímicos dentro de los siguientes límites:

  1. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)
  2. Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN a menos que el aumento de bilirrubina se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático
  3. Creatinina sérica ≤ 2 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada (Cockroft Gault 11) ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• VIH, anti-HBc, prueba HbsAg negativa
• Esperanza de vida de más de 3 meses.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante y después del estudio de acuerdo con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para sujetos que participan en ensayos clínicos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante y después del estudio. Para las mujeres, estas restricciones se aplican durante al menos 30 días después de la última dosis de venetoclax o 18 meses después de la última dosis de obinutuzumab, lo que sea más largo. Para los hombres, estas restricciones se aplican durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección. Las mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles para este estudio.
• Formulario de consentimiento informado firmado por escrito.

Criterios de no inclusión:

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo define la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la inclusión.
• Linfoma del sistema nervioso central conocido.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Requiere anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., fenprocumon).
• Deterioro de la función hepática, renal (TFG <50 ml/min) u otro órgano que interfiera con el tratamiento.
• Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus de la hepatitis C activo o el virus de la hepatitis C activo o el virus de la hepatitis B activo o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV). (se excluyen pacientes HbsAg+ y/o antiHBc+ y/o VIH+)
• Cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas del tratamiento del estudio (ibrutinib, GA101, GDC-0199) o poner el estudio resultados con un riesgo indebido.
• Hipersensibilidad conocida al tratamiento del estudio (GA101, Ibrutinib, GDC-0199) o a alguno de los excipientes.
• Alergia conocida a los inhibidores de la xantina oxidasa y rasburicasa
• Reacciones previas graves a anticuerpos monoclonales o con toxicidad significativa previa (diferente a la trombocitopenia) del inhibidor de Bcl-2
• Antecedentes de otras neoplasias malignas previas con la excepción de: Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino tratados curativamente en cualquier momento antes del estudio
• Otros cánceres no especificados anteriormente que hayan sido tratados curativamente y de los cuales el sujeto esté libre de enfermedad durante < 5 años.
• Paciente aloinjertado
• Enfermedad o condición psiquiátrica que podría interferir con su capacidad para comprender los requisitos del estudio.
• Embarazo/lactancia
• Hombres o mujeres con potencial reproductivo que no estén de acuerdo en usar un método anticonceptivo aceptable durante el tratamiento y durante los 18 meses posteriores a la finalización del tratamiento para las mujeres y los 6 meses para los hombres.
• Uso de cualquier tratamiento farmacológico estándar o experimental contra el cáncer en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.