Eine Studie mit Obinutuzumab, GDC-0199 plus Ibrutinib bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom (OAsIs)

Einschlusskriterien :

• Alter ≥18 für französische Patienten und Alter ≥16 für britische Patienten
• Schritt A + B: Rezidivierendes/refraktäres MCL nach mindestens einer Behandlungslinie. Die Rückfalldiagnose (innerhalb von 3 Monaten vor Studienbeginn) muss histologisch bestätigt werden (Tumorbiopsie oder Knochenmarkbiopsie) oder durch das Vorhandensein (Immunphänotyp) von zirkulierenden Tumorzellen im peripheren Blut und/oder Knochenmarksaspirat bestätigt werden.
• Schritt C: Unbehandelte Patienten mit histologisch bestätigtem MCL (innerhalb von 3 Monaten vor dem Ausgangswert). Die Erstdiagnose muss nach WHO-Klassifikation bestätigt werden.
• Behandlungsbedürftiges Stadium II-IV
• ECOG-Leistungsstatus von 0 - 2.

• Hämatologische Werte müssen innerhalb der folgenden Grenzen liegen:

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3 unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung
  2. Thrombozyten ≥ 75.000/mm3 oder ≥ 50.000/mm3 bei Beteiligung des Knochenmarks und unabhängig von Transfusionsunterstützung in beiden Situationen

• Biochemische Werte innerhalb folgender Grenzen:

  1. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Bilirubinanstieg ist auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen oder nicht hepatischen Ursprungs
  3. Serumkreatinin ≤ 2 x ULN oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockroft Gault 11) ≥ 50 ml/min/1,73 m2
• HIV-, Anti-HBc-, HbsAg-Test negativ
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während und nach der Studie eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren, die den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Empfängnisverhütungsmethoden für an klinischen Studien teilnehmende Personen entspricht. Männer müssen zustimmen, während und nach der Studie keinen Samen zu spenden. Bei Frauen gelten diese Einschränkungen für mindestens 30 Tage nach der letzten Venetoclax-Dosis oder 18 Monate nach der letzten Obinutuzumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Für Männer gelten diese Einschränkungen für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Schriftlich unterschriebene Einverständniserklärung.

Nichtaufnahmekriterien:

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach Einschluss.
• Bekanntes Lymphom des zentralen Nervensystems.
• Vorgeschichte von Schlaganfällen oder intrakraniellen Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.
• Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Phenprocoumon).
• Beeinträchtigte Leber-, Nieren- (GFR<50 ml/min) oder andere Organfunktionen, die die Behandlung beeinträchtigen.
• Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren.
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 6 Monaten nach Aufnahme.
• Bekannte Vorgeschichte von humanem Immundefizienzvirus (HIV) oder aktivem Hepatitis-C-Virus oder aktivem Hepatitis-C-Virus oder aktiver Hepatitis-B-Virusinfektion oder einer unkontrollierten aktiven systemischen Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert. (Patienten mit HbsAg+ und/oder Anti-HBc+ und/oder HIV+ sind ausgeschlossen)
• Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Organsystemfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus der Kapseln des Studienmedikaments (Ibrutinib, GA101, GDC-0199) beeinträchtigen oder die Studie beenden könnte Ergebnisse mit unangemessenem Risiko.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament (GA101, Ibrutinib, GDC-0199) oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Bekannte Allergie gegen Xanthinoxidase-Hemmer und Rasburicase
• Schwere vorherige Reaktionen auf monoklonale Antikörper oder mit vorheriger signifikanter Toxizität (außer Thrombozytopenie) von Bcl-2-Inhibitor
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen mit Ausnahme von: Kurativ behandeltes Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Studie
• Andere oben nicht aufgeführte Krebsarten, die kurativ behandelt wurden und von denen der Patient seit < 5 Jahren krankheitsfrei ist.
• Allotransplantierter Patient
• Psychiatrische Erkrankungen oder Zustände, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen könnten, die Anforderungen der Studie zu verstehen.
• Schwangerschaft/Stillzeit
• Fortpflanzungsfähige Männer oder Frauen, die während der Behandlung und für 18 Monate nach Abschluss der Behandlung bei Frauen und 6 Monate bei Männern einer akzeptablen Methode der Empfängnisverhütung nicht zustimmen.
• Verwendung einer Standard- oder experimentellen Krebsmedikamententherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.