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軽度から中等度のアルツハイマー病患者における実現可能性研究

2018年7月26日 更新者：T3D Therapeutics, Inc.

軽度から中等度のアルツハイマー病患者におけるT3D-959のフェーズ2a実現可能性研究

この研究は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした無作為化並行4回投与計画です。 被験者は、T3D-959の4つの用量のうちの1つにランダムに割り当てられます。 被験者は、グルコースの脳代謝率（FDG-PET画像）、海馬の機能的接続性（BOLD-fMRI）、および認知機能（ADAS-Cog11およびDSST）のベースラインからの変化について評価されるほか、安全性および忍容性についても評価されます。 T3D-959に。

アクセスの拡大は、主な研究を完了し、継続使用を希望した被験者に研究薬へのアクセスを提供するために計画されています。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

T3D-959 は、経口送達、1 日 1 回投与の小分子デュアル核内受容体アゴニストであり、動物実験および正常なヒト被験者を対象とした第 1 相研究で安全で忍容性が高いことが示されています。 アルツハイマー病患者を対象としたこの臨床研究の目的は、T3D-959 が認知機能改善の可能性を示す可能性のある脳のグルコース代謝と機能的接続に望ましい変化をもたらすことができるというメカニズムの概念実証を実証することです。 テストされる治療アプローチは 2 つの仮定に基づいています。 (A) 単一の治療法で疾患の複数の病態を改善することは、単一の病態を標的とする治療アプローチよりも優れた臨床利益を提供する可能性があり、(B) 脳内のインスリン抵抗性を修正する（AD と高い相関があり、AD 病態生理の潜在的な主要な要因となる） ）そして末梢的には病気を治療する可能性があります。

脳は、代謝恒常性と神経可塑性のために不可欠なインスリンシグナル伝達を必要とします。 インスリン抵抗性は、幅広い機能に必要なエネルギーバランスとシグナル伝達ネットワークを混乱させます。 ニューロンにおけるインスリンシグナル伝達の障害は、アポトーシスを促進し、Abeta1-42によって誘導される酸化的細胞死を促進し、Abeta1-42の分泌を増加させ、細胞外Abetaオリゴマーの除去をブロックし、プラーク負荷を増加させます。 脳のインスリン抵抗性がアルツハイマー病の主要な病状を促進するか、あるいはその引き金となる可能性があることを示唆する証拠が増えており、これはアルツハイマー病の前脳におけるインスリンシグナル伝達分子のレベルの観察された変化と、それに関連する記憶の変化によって裏付けられている。 動物における前臨床研究では、T3D-959 のインスリン感作活性と、ラット疾患モデルにおける AD の複数の病状を改善する能力が実証されています。

この非プラセボ対照試験は、1 ～ 3 つの臨床センターで実施されます。 軽度から中等度のアルツハイマー病患者36人が、1日1回、3mg、10mg、30mgまたは90mgの用量のT3D-959による経口投与治療に無作為に割り当てられる。 参加者は2週間治療を受け、ベースライン時と2週間後に治療を受けます。脳のグルコース代謝を測定するためのFDG-PETスキャン、海馬の機能的接続性を測定するためのBOLD fMRIスキャン、バイオマーカー分析およびApoE遺伝子型決定のための静脈採血、ADAS-Cog11およびDSST認知検査。 薬物の潜在的な毒性を監視するために、被験者は身体検査、神経学的検査、有害事象の検討、血液化学検査、およびT3D-959血漿レベルの薬物動態（PK）分析を受けます。

太字の fMRI 用語の定義:

GoF (適合度): 1 人の被験者のデフォルト モード ネットワーク (DMN) 領域の空間的広がりと大きさが、高齢者の対照群の空間的広がりと大きさと一致する度合い。

Hippo-PreC Link (海馬 - 楔前リンク): 海馬と楔前部の関心領域間の安静状態の BOLD 信号相関強度。

GlobEff_DMN: (DMN 領域からのグローバル効率): 11 の事前定義されたデフォルト モード ネットワーク領域間のグローバル効率。

GlobEff_AAL: (AAL 領域からのグローバル効率): 自動解剖学的ラベリングに基づく、90 の事前定義された大脳領域間のグローバル効率。

ALFF_lPCC_PreC: 左後帯状皮質 (PCC) および楔前部 (PreC) からの低周波変動 (ALFF) の振幅。

ALFF_rPCC_PreC: 右 PCC および楔前部からの ALFF。 fALFF_lPCC_PreC: 左 PCC と楔前部からの ALFF の比率。 fALFF_rPCC_PreC: 右 PCC と楔前部からの ALFF の比率。 ReHo_lPCC_PreC: 左 PCC と PreC の地域的均一性。 ReHo_rPCC_PreC: 右 PCC と PreC の地域的均一性。 ALFF_lIPL: 左下頭頂小葉 (IPL) からの ALFF。 ALFF_rIPL: 右 IPL からの ALFF。 fALFF_lIPL: 左 IPL からの比率 ALFF。 fALFF_rIPL : 右 IPL からの ALFF の比率。 ReHo_lIPL: 左側の IPL の地域的均一性。 ReHo_rIPL: 適切な IPL の地域的均一性。

拡張アクセス延長：これは、T3D959-201 プロトコールを完了し、介護者および医師が拡張アクセス プロトコールでの継続治療を要求した最大 5 人の被験者を対象とした、オープンラベルの 10 回の来院延長です。 この研究に登録されたすべての被験者は、1日15mgで治療されます。 主な研究で割り当てられた用量レベルに関係なく、T3D959 を 6 か月間投与します。 研究者による継続的なリスク/利益評価は、治療継続の必要性を判断するために来院のたびに実施されます。 被験者はT3D-959に対する安全性と忍容性について評価され、ADAS-Cog11およびDSST検査によるベースラインの認知機能からの変化とCIBIC-plus検査による全体的な変化について評価される。

研究の種類

介入

入学 (実際)

36

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Florida
      • Delray Beach、Florida、アメリカ、33445
        • Brain Matters Research
      • Miami、Florida、アメリカ、33137
        • Miami Jewish Health Systems
    • North Carolina
      • Charlotte、North Carolina、アメリカ、28204
        • New Hope Clinical Research

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

50年～90年 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • Mini-Mental State Exam (MMSE) スコア 14 ～ 26 で軽度から中等度の AD の基準を満たしています。
  • 臨床的認知症評価 = 0.5 ～ 2.0
  • 4 以下の修正ハチンスキー
  • NINCDS-ADRDA 基準に基づく AD の臨床診断
  • 向精神薬（抗うつ薬以外）の中止：ベースラインの少なくとも4週間前
  • ベースライン前の 4 ～ 12 週間のすべての許可された薬剤の安定性
  • 神経心理学的検査に十分な視力と聴力
  • 在宅モニタリングで服薬管理が可能

除外基準:

  • 不安定な糖尿病またはインスリン使用
  • FDG-PETスキャンに参加できない
  • 脳の臨床MRI検査を受けることができない
  • AD以外の重大な神経疾患/精神疾患の診断
  • -ベースライン前12か月以内の中等度または重度のうっ血性心不全、NYHAクラスIIIまたはIVの病歴。
  • -ベースライン前の過去6か月以内に以前の心血管イベント
  • 被験者は妊娠中または授乳中です。
  • ALTおよび/またはASTレベルが正常の上限の2倍である。ビリルビンレベルが2 mg/dLを超える。血清クレアチニンが男性で 1.5 mg/dL 以上、女性で 1.4 mg/dL 以上。
  • -被験者が研究を完了する可能性が低い可能性がある、治療を必要とする重度または不安定な障害（医学的または精神的）の現在または病歴。
  • フルボキサミンの現在の使用。
  • 現在不安定なワルファリンの使用。
  • 特定の高タンパク質結合薬の現在の使用（ベースラインから30日以内、2回目の訪問）
  • 過去5年以内の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がん、治療を必要としない安定した非進行性前立腺がん、または上皮内子宮頸がんを除く）。
  • HIV、B型肝炎、またはC型肝炎の既知の病歴。
  • 血圧が160/100 mmHgを超えている。
  • -治験薬、密接に関連する化合物、またはそれらの記載された成分に対する不耐症または過敏症が既知または疑われる。
  • 2年以内のアルコール、薬物乱用または依存症（ニコチン依存症を除く）の病歴。
  • 治験中のアミロイド低下療法をベースライン前2か月以内に使用している
  • -ベースライン前の30日または5半減期（いずれか長い方）以内に他の治験に参加したか、治験薬の投与を受けたことがある
  • 薬剤物質の吸収を著しく変化させる可能性のある外科的または病状
  • 病院または中等度から高度の依存度の継続的ケア施設に居住している。
  • 歩行不能、または車椅子での生活
  • 嚥下困難の病歴。
  • 研究者の意見において、研究結果を妨げたり、被験者の安全を危険にさらす可能性があると臨床的に関連する病理の証拠。

拡張アクセス拡張機能:

被験者は、6か月の研究延長を継続するために継続的な安全性を確保するために、主要な研究の組み入れ/除外基準を引き続き満たさなければなりません

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：平行
  • マスキング：なし

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：T3D-959 3mg
9人の被験者は、食事の有無にかかわらず、1日1回3mgを2週間経口摂取します。
薬：T3D-959
3mg の用量は 1mg カプセル (3 カプセル、1 日 1 回経口摂取) として供給されます。 10mg の用量は 5mg カプセル (2 カプセル、1 日 1 回経口摂取) として供給されます。 30mg の用量は 5mg または 15mg カプセル (5mg 6 個) として供給されます。 1 カプセルまたは 2 つの 15 mg カプセルを 1 日 1 回経口摂取）90 mg の用量は 15 mg カプセルとして供給されます（6 カプセル、1 日 1 回経口摂取）
実験的：T3D-959 10mg
9人の被験者は、食事の有無にかかわらず、1日1回10mgを2週間経口摂取します。
薬：T3D-959
3mg の用量は 1mg カプセル (3 カプセル、1 日 1 回経口摂取) として供給されます。 10mg の用量は 5mg カプセル (2 カプセル、1 日 1 回経口摂取) として供給されます。 30mg の用量は 5mg または 15mg カプセル (5mg 6 個) として供給されます。 1 カプセルまたは 2 つの 15 mg カプセルを 1 日 1 回経口摂取）90 mg の用量は 15 mg カプセルとして供給されます（6 カプセル、1 日 1 回経口摂取）
実験的：T3D-959 30mg
9人の被験者は、食事の有無にかかわらず、1日1回30mgを2週間経口摂取します。
薬：T3D-959
3mg の用量は 1mg カプセル (3 カプセル、1 日 1 回経口摂取) として供給されます。 10mg の用量は 5mg カプセル (2 カプセル、1 日 1 回経口摂取) として供給されます。 30mg の用量は 5mg または 15mg カプセル (5mg 6 個) として供給されます。 1 カプセルまたは 2 つの 15 mg カプセルを 1 日 1 回経口摂取）90 mg の用量は 15 mg カプセルとして供給されます（6 カプセル、1 日 1 回経口摂取）
実験的：T3D-959 90mg
9人の被験者は、食事の有無にかかわらず、1日1回90mgを2週間経口摂取します。
薬：T3D-959
3mg の用量は 1mg カプセル (3 カプセル、1 日 1 回経口摂取) として供給されます。 10mg の用量は 5mg カプセル (2 カプセル、1 日 1 回経口摂取) として供給されます。 30mg の用量は 5mg または 15mg カプセル (5mg 6 個) として供給されます。 1 カプセルまたは 2 つの 15 mg カプセルを 1 日 1 回経口摂取）90 mg の用量は 15 mg カプセルとして供給されます（6 カプセル、1 日 1 回経口摂取）

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全脳および白質を参照領域としたFDG-PETイメージングのベースライン（治療終了 - ベースライン）からの変化
時間枠：14日間の治療後
相対的な脳グルコース代謝の変化（デルタ R CMRgl）を FDG-PET によって測定しました。 各時点で、AD の影響を受けることが知られている事前に定義された関心領域 (sROI) と、AD の影響を免れる参照領域 (RR) における PET 読み取り値の比率が決定されます。 この比率は「sROIインデックス」（予備領域）として定義されます。 この計算では、2 番目の RR、脳白質 (WM)、つまり sROI インデックス (WM) 値も使用されました。 デルタ sROI は、治療期間にわたる sROI インデックス値の変化として定義されます。 この研究では、T3D-959 の用量の増加に伴うデルタ sROI の変化を調べています。 デルタ sROI (AD 回避) の線量依存変化を、RR として WM で観察された変化と比較します:デルタ sROI (WM)。 デルタ sROI の用量関連変化は、T3D-959 が脳に入り、用量依存的に糖代謝に影響を及ぼしていることを示唆しています。
14日間の治療後
認知課題に関連する脳領域の機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) における安静時血中酸素濃度依存性 (BOLD) 信号の変化に対する T3D-959 による治療の効果。
時間枠：14日間の治療後
この研究では、2 週間の治療期間にわたる GoF などの BOLD fMRI パラメーターの変化 (研究の説明を参照) が得られました。 BOLD fMRI は、アルツハイマー病ニューロイメージング イニシアチブの研究など、アルツハイマー病患者の横断的および縦断的研究に使用されています。 しかし、デフォルト モード ネットワークをモニタリングした研究では、効果的なアルツハイマー病治療法に関連して GoF などのパラメーターを測定した研究はなく、その結果、この試験で得られた太字の fMRI パラメーターにリストされている観察された小さな変化を解釈することは困難です。 代わりに、リストされた太字の fMRI パラメーター (EOT - BL) の変化が解釈なしで報告されます。 これらの値は、時間の経過に伴う fMRI 接続パターンの変化を表しており、単位はありません。
14日間の治療後

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
数字記号置換テストのスコアのベースラインからの変化
時間枠：14日間の治療後
数字記号置換テストでは、注意力、精神運動速度、複雑なスキャン、視覚追跡、即時記憶を評価します。 このテストは、それぞれ 25 個の小さな空白の正方形を含む 4 行で構成されます。各四角形の上には 1 から 9 までの数字があります。 上部には「キー」があり、各数字 (1 ～ 9) と見慣れない記号を組み合わせます。 参加者は 90 秒以内に、できるだけ早く (行を左から右に) 作業して、各空白の四角形を、四角形の上の数字に基づいて適切な記号で埋めることができます。 結果は正しい合計数として表示されます。したがって、数値が低いほど、障害が大きいことを示します。 DSST のスコアの範囲は 0 ～ 93 です。
14日間の治療後
11項目のアルツハイマー病評価スケールの合計スコアのベースラインからの変化 - 認知サブスケール
時間枠：14日間の治療後
11 項目のアルツハイマー病評価スケール (ADAS-Cog 11) は、記憶、注意、推論、言語、見当識、および実践を評価する心理測定手段です。 スコアの範囲は 0 ～ 70 です。 スコアが高いほど、認知障害が大きいことを示します。 スコアのプラスの変化は、認知機能の悪化を示します。 最小重大度スコアは 0、最大重大度スコアは 70 です。
14日間の治療後

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
軽度から中等度のAD患者における2週間にわたるT3D-959による治療の安全性と忍容性。新しい
時間枠：14日間の治療後
症状を含む有害事象、身体検査、神経学的検査、および標準検査での異常所見を含む有害事象の分析によって評価された、治療に関連した有害事象（AE）を患った参加者の数。
14日間の治療後

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

T3D Therapeutics, Inc.

捜査官

  • スタディチェア：John Didsbury, Ph.D.、T3DTherapeutics, Inc.

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2015年7月1日

一次修了 (実際)

2016年5月30日

研究の完了 (実際)

2016年6月30日

試験登録日

最初に提出

2015年7月28日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年9月23日

最初の投稿 (見積もり)

2015年9月25日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2018年7月30日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2018年7月26日

最終確認日

2018年7月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • T3D959-201

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

未定

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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