Gennemførlighedsundersøgelse i emner med let til moderat Alzheimers sygdom

T3D-959 er en oralt indgivet, administreret én gang dagligt, lille molekyle dobbelt nuklear receptoragonist, som er blevet vist i dyre- og fase 1 undersøgelser i normale mennesker at være sikker og veltolereret. Formålet med dette kliniske studie i AD-patienter er at demonstrere mekanistisk bevis på, at T3D-959 kan frembringe ønskede ændringer i cerebral glukosemetabolisme og funktionel forbindelse, der kan indikere potentiale for kognitiv forbedring. Den terapeutiske tilgang, der skal testes, er baseret på to antagelser; (A) forbedring af flere patologier i sygdommen med en enkelt terapi kan give en overlegen klinisk fordel end terapeutiske tilgange, der retter sig mod en enkelt patologi og (B) korrigering af insulinresistens i hjernen (højt korreleret med AD og potentiel nøgledriver for AD patofysiologi ) og perifert kan være sygdomsafhjælpende.

Hjernen kræver integreret insulinsignalering for metabolisk homeostase og neuronal plasticitet. Insulinresistens forstyrrer energibalancen og signaleringsnetværk, der er nødvendige for en bred vifte af funktioner. Nedsat insulinsignalering i neuroner øger apoptose, fremmer oxidativ celledød induceret af Abeta1-42, øger sekretion af Abeta1-42, blokerer fjernelse af ekstracellulære Abeta-oligomerer og øger plakbelastninger. En voksende mængde beviser tyder på, at hjernens insulinresistens fremmer eller muligvis er udløseren af ​​nøglepatologier i AD og understøttes af observerede ændringer i niveauer af insulinsignalmolekyler i AD-forhjernen og associerede ændringer i hukommelsen. Prækliniske undersøgelser i dyr har vist den insulinsensibiliserende aktivitet af T3D-959 og evnen til at forbedre adskillige patologier af AD i en rottemodel af sygdom.

Dette ikke-placebokontrollerede forsøg vil blive udført i et til tre kliniske centre. Seksogtredive (36) patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom vil blive tilfældigt tildelt en gang dagligt oralt administreret behandling med 3 mg, 10 mg, 30 mg eller 90 mg doser af T3D-959. Deltagerne vil blive behandlet i to uger og vil gennemgå ved baseline og efter to uger; FDG-PET-scanninger til måling af hjerneglukosemetabolisme, BOLD fMRI-scanninger til måling af hippocampus' funktionelle forbindelse, venøse blodudtagninger til biomarkøranalyse og ApoE-genotypebestemmelse og ADAS-Cog11 og DSST kognitiv testning. For at overvåge potentielle toksiciteter af lægemidlet vil forsøgspersonerne gennemgå fysisk undersøgelse, neurologisk undersøgelse, bivirkningsgennemgang, blodkemi og farmakokinetiske (PK) analyser for T3D-959 plasmaniveauer.

FED fMRI definition af termer:

GoF (Goodness of Fit): Den grad, hvori den rumlige udstrækning og størrelsen af ​​et emnes standardtilstandsnetværk (DMN)-regioner matcher en ældre kontrolgruppes.

Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link): Hviletilstanden BOLD signal korrelationsstyrke mellem hippocampus og precuneus regioner af interesse.

GlobEff_DMN: (Global effektivitet fra DMN-regioner): Den globale effektivitet blandt 11 foruddefinerede netværksregioner i standardtilstand.

GlobEff_AAL: (Global Efficiency from AAL Regions): Den globale effektivitet blandt 90 foruddefinerede cerebrale regioner baseret på automatiseret anatomisk mærkning.

ALFF_lPCC_PreC: Amplitude af lavfrekvente fluktuationer (ALFF) fra venstre posterior cingulate cortex (PCC) og precuneus (PreC).

ALFF_rPCC_PreC: ALFF fra højre PCC og precuneus. fALFF_lPCC_PreC: Forhold ALFF fra venstre PCC og precuneus. fALFF_rPCC_PreC: Forhold ALFF fra højre PCC og precuneus. ReHo_lPCC_PreC: Regional homogenitet i venstre PCC og PreC. ReHo_rPCC_PreC: Regional homogenitet i højre PCC og PreC. ALFF_lIPL: ALFF fra venstre inferior parietal lobule (IPL). ALFF_rIPL: ALFF fra højre IPL. fALFF_lIPL: Forhold ALFF fra venstre IPL. fALFF_rIPL : Forhold ALFF fra højre IPL. ReHo_lIPL: Regional homogenitet i venstre IPL. ReHo_rIPL: Regional homogenitet i højre IPL.

Udvidet adgangsudvidelse: Dette er en åben 10 besøgsudvidelse for op til 5 forsøgspersoner, der har gennemført T3D959-201-protokollen, og hvis pårørende og læge anmodede om deres fortsatte behandling i en udvidet adgangsprotokol. Alle forsøgspersoner, der er tilmeldt denne undersøgelse, vil blive behandlet med en 15 mg q.d. dosis af T3D959 i seks måneder, uanset deres tildelte dosisniveau fra hovedundersøgelsen. En fortsat risiko/fordel vurdering af investigator vil blive udført ved hvert besøg for at bestemme behovet for behandlingsfortsættelse. Forsøgspersoner vil blive vurderet for sikkerhed og tolerabilitet over for T3D-959 og evalueret for ændringer fra baseline kognitiv funktion via ADAS-Cog11 og DSST test og global forandring via CIBIC-plus test.