Machbarkeitsstudie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit

T3D-959 ist ein oral verabreichter, einmal täglich verabreichter, niedermolekularer dualer Kernrezeptor-Agonist, der sich in Tier- und Phase-1-Studien an normalen Menschen als sicher und gut verträglich erwiesen hat. Der Zweck dieser klinischen Studie an AD-Patienten besteht darin, den mechanistischen Proof of Concept zu demonstrieren, dass T3D-959 gewünschte Veränderungen im zerebralen Glukosestoffwechsel und in der funktionellen Konnektivität hervorrufen kann, die auf ein Potenzial für kognitive Verbesserungen hinweisen können. Der zu prüfende Therapieansatz basiert auf zwei Annahmen; (A) die Linderung mehrerer Krankheitspathologien mit einer einzigen Therapie kann einen besseren klinischen Nutzen bieten als therapeutische Ansätze, die auf eine einzelne Pathologie abzielen, und (B) die Korrektur der Insulinresistenz im Gehirn (stark korreliert mit AD und potenzieller Schlüsselfaktor für die AD-Pathophysiologie). ) und peripher kann krankheitsheilend wirken.

Das Gehirn benötigt eine integrale Insulinsignalisierung für die metabolische Homöostase und neuronale Plastizität. Die Insulinresistenz stört den Energiehaushalt und die Signalnetzwerke, die für eine Vielzahl von Funktionen erforderlich sind. Eine beeinträchtigte Insulinsignalisierung in Neuronen verstärkt die Apoptose, fördert den durch Abeta1-42 induzierten oxidativen Zelltod, erhöht die Sekretion von Abeta1-42, blockiert die Entfernung extrazellulärer Abeta-Oligomere und erhöht die Plaquebelastung. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass die Insulinresistenz des Gehirns wichtige Pathologien bei AD fördert oder möglicherweise deren Auslöser ist. Dies wird durch beobachtete Veränderungen der Insulinsignalmoleküle im AD-Vorderhirn und damit verbundene Veränderungen im Gedächtnis gestützt. Präklinische Studien an Tieren haben die insulinsensibilisierende Aktivität von T3D-959 und die Fähigkeit zur Verbesserung mehrerer AD-Pathologien in einem Rattenmodell der Krankheit gezeigt.

Diese nicht placebokontrollierte Studie wird in ein bis drei klinischen Zentren durchgeführt. Sechsunddreißig (36) Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit werden nach dem Zufallsprinzip einer einmal täglichen oralen Behandlung mit 3 mg, 10 mg, 30 mg oder 90 mg T3D-959 zugewiesen. Die Teilnehmer werden zwei Wochen lang behandelt und zu Studienbeginn und nach zwei Wochen einer Behandlung unterzogen. FDG-PET-Scans zur Messung des Glukosestoffwechsels im Gehirn, BOLD-fMRI-Scans zur Messung der funktionellen Konnektivität des Hippocampus, venöse Blutentnahmen zur Biomarker-Analyse und ApoE-Genotypisierung sowie ADAS-Cog11- und DSST-Kognitionstests. Zur Überwachung potenzieller Toxizitäten des Arzneimittels werden die Probanden einer körperlichen Untersuchung, einer neurologischen Untersuchung, einer Überprüfung unerwünschter Ereignisse, einer Blutchemie und einer pharmakokinetischen (PK) Analyse der T3D-959-Plasmaspiegel unterzogen.

BOLD fMRT-Begriffsdefinition:

GoF (Goodness of Fit): Der Grad, in dem die räumliche Ausdehnung und Größe der DMN-Regionen (Default Mode Network) eines Probanden mit denen einer älteren Kontrollgruppe übereinstimmt.

Hippo-PreC-Link (Hippocampus-Precuneus-Link): Die Korrelationsstärke des BOLD-Signals im Ruhezustand zwischen den interessierenden Hippocampus- und Precuneus-Regionen.

GlobEff_DMN: (Globale Effizienz aus DMN-Regionen): Die globale Effizienz unter 11 vordefinierten Netzwerkregionen im Standardmodus.

GlobEff_AAL: (Globale Effizienz aus AAL-Regionen): Die globale Effizienz zwischen 90 vordefinierten Gehirnregionen basierend auf automatisierter anatomischer Kennzeichnung.

ALFF_lPCC_PreC: Amplitude niederfrequenter Fluktuationen (ALFF) vom linken hinteren cingulären Kortex (PCC) und Precuneus (PreC).

ALFF_rPCC_PreC: ALFF vom rechten PCC und Precuneus. fALFF_lPCC_PreC: Verhältnis ALFF von linkem PCC und Precuneus. fALFF_rPCC_PreC: Verhältnis ALFF von rechtem PCC und Precuneus. ReHo_lPCC_PreC: Regionale Homogenität im linken PCC und PreC. ReHo_rPCC_PreC: Regionale Homogenität im rechten PCC und PreC. ALFF_lIPL: ALFF vom linken unteren Parietallappen (IPL). ALFF_rIPL: ALFF vom rechten IPL. fALFF_lIPL: Verhältnis ALFF vom linken IPL. fALFF_rIPL: Verhältnis ALFF vom rechten IPL. ReHo_lIPL: Regionale Homogenität im linken IPL. ReHo_rIPL: Regionale Homogenität im rechten IPL.

Erweiterte Zugangsverlängerung: Dies ist eine offene Verlängerung um 10 Besuche für bis zu 5 Probanden, die das T3D959-201-Protokoll abgeschlossen haben und deren Betreuer und Arzt ihre weitere Behandlung in einem erweiterten Zugangsprotokoll beantragt haben. Alle an dieser Studie teilnehmenden Probanden werden mit 15 mg einmal täglich behandelt. sechs Monate lang eine Dosis T3D959 erhalten, unabhängig von der ihnen in der Hauptstudie zugewiesenen Dosis. Bei jedem Besuch wird eine fortlaufende Risiko-Nutzen-Bewertung durch den Prüfer durchgeführt, um festzustellen, ob eine Fortsetzung der Behandlung erforderlich ist. Die Probanden werden auf Sicherheit und Verträglichkeit gegenüber T3D-959 untersucht und anhand von ADAS-Cog11- und DSST-Tests auf Veränderungen gegenüber der kognitiven Grundfunktion sowie anhand von CIBIC-plus-Tests auf globale Veränderungen untersucht.