Megvalósíthatósági tanulmány enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél
A T3D-959 2a. fázisának megvalósíthatósági tanulmánya enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél
A vizsgálat egy randomizált, párhuzamos, 4 dózisú elrendezés enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő alanyokon. Az alanyokat véletlenszerűen besorolják a T3D-959 4 adagja egyikére. Az alanyokat értékelni fogják a kiindulási értékhez képest a glükóz agyi metabolikus sebességében (FDG-PET képalkotás), a hippocampus funkcionális összekapcsolódásában (BOLD-fMRI) és a kognitív funkciójában (ADAS-Cog11 és DSST) kapcsolatos változásokra, valamint a biztonságosság és a tolerálhatóság szempontjából. a T3D-959-re.
Egy kiterjesztett hozzáférési kiterjesztést terveznek, hogy hozzáférést biztosítsanak a vizsgálati gyógyszerhez azoknak az alanyoknak, akik befejezték a fő vizsgálatot és kérték a további alkalmazást.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
A T3D-959 egy szájon át beadható, napi egyszeri adagolású, kis molekulájú, kettős nukleáris receptor agonista, amely állatkísérletekben és az 1. fázisú normál emberi alanyokon végzett vizsgálatok során biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyult. Ennek az AD-betegeken végzett klinikai vizsgálatnak az a célja, hogy mechanikusan igazolja, hogy a T3D-959 képes elérni a kívánt változásokat az agyi glükóz metabolizmusban és a funkcionális kapcsolódásban, ami a kognitív fejlődés lehetőségét jelezheti. A tesztelendő terápiás megközelítés két feltételezésen alapul; (A) a betegség több patológiájának enyhítése egyetlen terápiával magasabb klinikai előnyökkel járhat, mint azok a terápiás megközelítések, amelyek egyetlen patológiát céloznak meg, és (B) korrigálják az agy inzulinrezisztenciáját (nagyon korrelál az AD-vel és az AD patofiziológiájának potenciális kulcsfontosságú mozgatórugójával). ) és perifériásan gyógyíthatja a betegséget.
Az agynak integrált inzulin jelátvitelre van szüksége a metabolikus homeosztázishoz és a neuronális plaszticitáshoz. Az inzulinrezisztencia megzavarja az energiaegyensúlyt és a funkciók széles skálájához szükséges jelzőhálózatokat. A neuronokban a károsodott inzulin jelátvitel fokozza az apoptózist, elősegíti az Abeta1-42 által kiváltott oxidatív sejthalált, fokozza az Abeta1-42 szekrécióját, blokkolja az extracelluláris Abeta oligomerek eltávolítását és növeli a plakk terhelést. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az agy inzulinrezisztenciája elősegíti vagy valószínűleg kiváltója az AD kulcspatológiáinak, és ezt alátámasztják az AD előagyaiban az inzulin jelzőmolekulák szintjének megfigyelt változásai és a kapcsolódó memóriaváltozások. Állatokon végzett preklinikai vizsgálatok kimutatták a T3D-959 inzulinszenzitizáló hatását, és azt a képességet, hogy javítsa az AD számos patológiáját patkányos betegségmodellben.
Ezt a nem placebo-kontrollos vizsgálatot egy-három klinikai központban végzik. Harminchat (36) enyhe-közepes fokú Alzheimer-kórban szenvedő beteget véletlenszerűen osztanak ki napi egyszeri, szájon át alkalmazott 3 mg-os, 10 mg-os, 30 mg-os vagy 90 mg-os dózisú T3D-959-es kezelésre. A résztvevőket két hétig kezelik, majd az alaphelyzetben és két héten át; FDG-PET-vizsgálatok az agyi glükóz-anyagcsere mérésére, BOLD fMRI-vizsgálatok a hippocampus funkcionális összekapcsolhatóságának mérésére, vénás vérvétel a biomarker-analízishez és az ApoE genotipizáláshoz, valamint ADAS-Cog11 és DSST kognitív tesztelés. A kábítószer lehetséges toxicitásának nyomon követése érdekében az alanyokat fizikális vizsgálaton, neurológiai vizsgálaton, nemkívánatos események áttekintésén, vérkémiai vizsgálatokon és farmakokinetikai (PK) elemzéseken kell átesni a T3D-959 plazmaszintre vonatkozóan.
BOLD fMRI kifejezések meghatározása:
GoF (Goodness of Fit): Annak mértéke, hogy egy alany alapértelmezett hálózati (DMN) régióinak térbeli kiterjedése és nagysága egyezik egy idős kontrollcsoportéval.
Hippo-PreC Link (Hippocampus – Precuneus Link): A nyugalmi állapotú BOLD jel korrelációs erőssége a hippocampus és a precuneus érdeklődésre számot tartó régiói között.
GlobEff_DMN: (Globális hatékonyság a DMN régiókból): A globális hatékonyság 11 előre meghatározott alapértelmezett módú hálózati régió között.
GlobEff_AAL: (Global Efficiency from AAL Régiók): A globális hatékonyság 90 előre meghatározott agyi régió között automatizált anatómiai címkézés alapján.
ALFF_lPCC_PreC: Az alacsony frekvenciájú fluktuációk amplitúdója (ALFF) a bal hátsó cinguláris kéregből (PCC) és a precuneusból (PreC).
ALFF_rPCC_PreC: ALFF a jobb oldali PCC-ből és a precuneusból. fALFF_lPCC_PreC: ALFF arány a bal oldali PCC-től és a precuneustól. fALFF_rPCC_PreC: ALFF arány a jobb oldali PCC-től és a precuneustól. ReHo_lPCC_PreC: Regionális homogenitás a bal oldali PCC-ben és PreC-ben. ReHo_rPCC_PreC: Regionális homogenitás a jobb oldali PCC-ben és PreC-ben. ALFF_lIPL: ALFF a bal oldali alsó parietális lebenyből (IPL). ALFF_rIPL: ALFF a jobb oldali IPL-ről. fALFF_lIPL: ALFF arány a bal IPL-től. fALFF_rIPL: ALFF arány a jobb oldali IPL-től. ReHo_lIPL: Regionális homogenitás a bal oldali IPL-ben. ReHo_rIPL: Regionális homogenitás a jobb oldali IPL-ben.
Expanded Access Extension: Ez egy nyílt elnevezésű, 10 vizitből álló kiterjesztése legfeljebb 5 olyan alanynak, akik teljesítették a T3D959-201 protokollt, és akiknek gondozói és orvosai további kezelést kértek egy kiterjesztett hozzáférési protokollban. A vizsgálatba bevont összes alanyt naponta 15 mg-mal kezelik. a T3D959 dózisát hat hónapig, függetlenül a fő vizsgálatból hozzárendelt dózisszinttől. A vizsgáló minden egyes látogatás alkalmával folyamatos kockázat/haszon értékelést végez, hogy megállapítsa a kezelés folytatásának szükségességét. Az alanyok biztonságát és tolerálhatóságát értékelik a T3D-959-el szemben, valamint az ADAS-Cog11 és DSST tesztek segítségével értékelik a kiindulási kognitív funkciókhoz képest bekövetkezett változásokat, valamint a globális változásokat CIBIC-plus teszttel.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Florida
-
Delray Beach, Florida, Egyesült Államok, 33445
- Brain Matters Research
-
Miami, Florida, Egyesült Államok, 33137
- Miami Jewish Health Systems
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Egyesült Államok, 28204
- New Hope Clinical Research
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Megfelel az enyhe-közepes fokú AD kritériumainak, 14-től 26-ig terjedő mini mentális állapotvizsgálat (MMSE) pontszámmal
- A demencia klinikai besorolása = 0,5-2,0
- Módosított Hachinski kisebb vagy egyenlő, mint 4
- Az AD klinikai diagnózisa a NINCDS-ADRDA kritériumok szerint
- A pszichoaktív gyógyszerek (az antidepresszánsok kivételével) kiürülése: legalább 4 héttel a kiindulás előtt
- Az összes engedélyezett gyógyszer stabilitása a kiindulási érték előtt 4-12 hétig
- A neuropszichológiai vizsgálatokhoz megfelelő látás- és hallásélesség
- Otthoni monitorozás elérhető a gyógyszerek felügyeletéhez
Kizárási kritériumok:
- Instabil cukorbetegség vagy inzulinhasználat
- Nem tud részt venni az FDG-PET szkennelésben
- Az agy klinikai MRI-jének képtelensége
- Az AD-n kívüli jelentős neurológiai/pszichiátriai betegség diagnózisa
- Középsúlyos vagy súlyos pangásos szívelégtelenség, NYHA III. vagy IV. osztály a kórelőzményben a kiindulási állapotot megelőző 12 hónapon belül.
- Korábbi kardiovaszkuláris esemény a kiindulási állapotot megelőző elmúlt 6 hónapban
- Az alany terhes vagy szoptat.
- ALT- és/vagy AST-szintek, amelyek kétszerese a normálérték felső határának; a bilirubin szintje meghaladja a 2 mg/dl-t; szérum kreatinin > 1,5 mg/dl férfiaknál vagy > 1,4 mg/dl nőknél.
- Jelenleg vagy a kórtörténetben olyan súlyos vagy instabil (orvosi vagy pszichiátriai) rendellenesség van, amely olyan kezelést igényel, amely miatt az alany valószínűleg nem tudja befejezni a vizsgálatot.
- A fluvoxamin jelenlegi alkalmazása.
- A warfarin jelenlegi instabil használata.
- Bizonyos erősen fehérjekötő gyógyszerek jelenlegi használata (a kiindulástól számított 30 napon belül, 2. látogatás).
- Rosszindulatú daganat az elmúlt 5 évben (kivéve a nem melanómás bőrrákot, a stabil, nem progresszív, kezelést nem igénylő prosztatarákot vagy az in situ méhnyakrákot).
- Ismert HIV, hepatitis B vagy hepatitis C anamnézisében.
- 160/100 Hgmm feletti vérnyomás.
- Ismert vagy feltételezett intolerancia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel, közeli rokon vegyületekkel vagy bármely feltüntetett összetevővel szemben.
- Alkohollal, kábítószerrel való visszaélés vagy függőség anamnézisében (kivéve a nikotinfüggőséget) 2 éven belül.
- Vizsgálati amiloidszint-csökkentő terápiák alkalmazása a kiindulás előtti két hónapon belül
- Részt vett bármilyen más vizsgálati vizsgálatban, vagy vizsgálati gyógyszert kapott a kiindulási állapot előtti 30 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb)
- Bármilyen műtéti vagy egészségügyi állapot, amely jelentősen megváltoztathatja bármely gyógyszeranyag felszívódását
- Kórházban vagy közepesen vagy magas függőségi állapotú folyamatos gondozási intézményben tartózkodik.
- Nem járható, vagy tolószékhez kötött
- A nyelési nehézségek története.
- Klinikailag releváns patológia bizonyítéka, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a vizsgálati eredményeket, vagy veszélyeztetheti az alany biztonságát.
Kiterjesztett hozzáférési kiterjesztés:
Az alanyoknak továbbra is meg kell felelniük a fő vizsgálati felvételi/kizárási kritériumoknak, hogy biztosítsák a folyamatos biztonságot a 6 hónapos vizsgálati meghosszabbítás folytatásához
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: VÉLETLENSZERŰSÍTETT
- Beavatkozó modell: PÁRHUZAMOS
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: T3D-959 3 mg
Kilenc alany fog 3 mg-ot szájon át naponta egyszer, két héten keresztül, étkezés közben vagy anélkül.
|
A 3 mg-os adag 1 mg-os kapszula (három kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve) A 10 mg-os adag 5 mg-os kapszula (két kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve) A 30 mg-os adag 5 mg-os vagy 15 mg-os kapszula (hat 5 mg-os) formájában kapható. kapszula vagy két 15 mg-os kapszula naponta egyszer szájon át bevéve) A 90 mg-os adag 15 mg-os kapszula formájában kapható (hat kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve)
|
|
Kísérleti: T3D-959 10 mg
Kilenc alany fog 10 mg-ot szájon át naponta egyszer, két héten keresztül, étkezés közben vagy anélkül.
|
A 3 mg-os adag 1 mg-os kapszula (három kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve) A 10 mg-os adag 5 mg-os kapszula (két kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve) A 30 mg-os adag 5 mg-os vagy 15 mg-os kapszula (hat 5 mg-os) formájában kapható. kapszula vagy két 15 mg-os kapszula naponta egyszer szájon át bevéve) A 90 mg-os adag 15 mg-os kapszula formájában kapható (hat kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve)
|
|
Kísérleti: T3D-959 30 mg
Kilenc alany fog 30 mg-ot szájon át naponta egyszer, két héten keresztül, étkezés közben vagy anélkül.
|
A 3 mg-os adag 1 mg-os kapszula (három kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve) A 10 mg-os adag 5 mg-os kapszula (két kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve) A 30 mg-os adag 5 mg-os vagy 15 mg-os kapszula (hat 5 mg-os) formájában kapható. kapszula vagy két 15 mg-os kapszula naponta egyszer szájon át bevéve) A 90 mg-os adag 15 mg-os kapszula formájában kapható (hat kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve)
|
|
Kísérleti: T3D-959 90 mg
Kilenc alany fog 90 mg-ot szájon át naponta egyszer, két héten keresztül, étkezés közben vagy anélkül.
|
A 3 mg-os adag 1 mg-os kapszula (három kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve) A 10 mg-os adag 5 mg-os kapszula (két kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve) A 30 mg-os adag 5 mg-os vagy 15 mg-os kapszula (hat 5 mg-os) formájában kapható. kapszula vagy két 15 mg-os kapszula naponta egyszer szájon át bevéve) A 90 mg-os adag 15 mg-os kapszula formájában kapható (hat kapszula, naponta egyszer szájon át bevéve)
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Változás a kiindulási állapothoz képest (a kezelés vége – kiindulási állapot) az FDG-PET képalkotáshoz teljes agyvel és fehéranyaggal mint referenciarégióval
Időkeret: 14 napos kezelés után
|
A relatív agyi glükóz metabolizmus (delta R CMRgl) változásait FDG-PET-tel mértük.
Minden időpontban meghatározzák a PET-leolvasás arányát egy előre meghatározott érdeklődésre számot tartó régióban (sROI), amelyről ismert, hogy hatással van az AD-re, és egy olyan referencia régióban (RR), amely megkímélt az AD-től.
Ezt az arányt "sROI indexként" (megtakarított régióként) határozzák meg.
Ebben a számításban egy második RR-t, az agy fehérállományát (WM) is használtuk: sROI index" (WM) értéket.
A delta sROI az sROI index értékeinek változása a kezelési időszak alatt.
Ebben a tanulmányban a delta sROI változásait keressük a T3D-959 növekvő dózisaival.
A delta sROI (AD megkímélt) dózisfüggő változásait a WM-nél megfigyeltekkel hasonlítják össze, mint RR: delta sROI (WM).
A delta sROI dózisfüggő változásai arra utalnak, hogy a T3D-959 bejut az agyba, és dózisfüggő módon befolyásolja a glükóz metabolizmusát.
|
14 napos kezelés után
|
|
A T3D-959-cel végzett kezelés hatása a kognitív feladatokkal kapcsolatos agyterületek funkcionális mágneses rezonancia képalkotásában (fMRI) a nyugalmi állapotú vér oxigénszint-függő (BOLD) jelének változásaira.
Időkeret: 14 napos kezelés után
|
Ebben a vizsgálatban a BOLD fMRI paraméterek, például a GoF (lásd a vizsgálat leírását) változásait a kéthetes kezelés során észlelték.
A BOLD fMRI-t Alzheimer-kóros alanyok keresztmetszeti és longitudinális vizsgálataiban használták, például az Alzheimer-kór Neuroimaging Initiative tanulmányaiban.
Azonban egyetlen tanulmány sem figyelte meg az alapértelmezett módú hálózatokat, amelyek olyan paramétereket mértek, mint például a GoF, egy hatékony AD-terápiával összefüggésben, ennek eredményeként nehéz értelmezni az ebben a kísérletben kapott BOLD fMRI paraméterekben felsorolt megfigyelt kis változásokat.
Ehelyett a felsorolt BOLD fMRI paraméterek (EOT - BL) változásait értelmezés nélkül jelentik.
Ezek az értékek az fMRI kapcsolódási minták időbeli változásait jelzik, és egység nélküliek.
|
14 napos kezelés után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Változás az alapvonaltól a számjegy-szimbólum helyettesítési teszt pontszámában
Időkeret: 14 napos kezelés után
|
A számjegy-helyettesítési teszt a figyelmet, a pszichomotoros sebességet, a komplex szkennelést, a vizuális követést és az azonnali memóriát értékeli.
Ez a teszt 4 sorból áll, egyenként 25 kis üres négyzettel; minden négyzet felett egy 1 és 9 közötti szám található.
A tetején található egy „kulcs”, amely az egyes számokat (1-től 9-ig) egy ismeretlen szimbólummal párosítja.
A résztvevőnek 90 másodperce van arra, hogy a lehető leggyorsabban dolgozzon (balról jobbra haladva a sorokon keresztül), hogy minden üres négyzetet kitöltsen a megfelelő szimbólummal a négyzet feletti szám alapján.
Az eredményeket a teljes szám helyesen mutatjuk be; ezért az alacsonyabb számok nagyobb károsodást jeleznek.
A DSST pontszámai 0 és 93 között mozognak.
|
14 napos kezelés után
|
|
Változás az alapvonalhoz képest a 11 tételből álló Alzheimer-kór értékelési skála összpontszámában – Kognitív alskála
Időkeret: 14 napos kezelés után
|
A 11 tételből álló Alzheimer-kór értékelési skála (ADAS-Cog 11) egy pszichometriai műszer, amely a memóriát, a figyelmet, az érvelést, a nyelvet, a tájékozódást és a gyakorlatot értékeli.
A pontszám 0 és 70 között lehet.
A magasabb pontszám több kognitív károsodást jelez.
A pontszám pozitív változása a kognitív képesség romlását jelzi.
A minimális súlyossági pontszám 0, a maximális súlyossági pontszám 70.
|
14 napos kezelés után
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A T3D-959 kezelés biztonságossága és tolerálhatósága 2 hetes időszak alatt enyhe-közepes fokú AD-ben szenvedő betegeknél. Új
Időkeret: 14 napos kezelés után
|
A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekben (AE) szenvedő résztvevők száma a nemkívánatos események elemzésével, beleértve a tüneteket, valamint a fizikális és neurológiai vizsgálatok, valamint a standard laborvizsgálatok rendellenes leleteit.
|
14 napos kezelés után
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi szék: John Didsbury, Ph.D., T3DTherapeutics, Inc.
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Tong M, Dominguez C, Didsbury J, de la Monte SM. Targeting Alzheimer's Disease Neuro-Metabolic Dysfunction with a Small Molecule Nuclear Receptor Agonist (T3D-959) Reverses Disease Pathologies. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2016 Jun;6(3):238. doi: 10.4172/2161-0460.1000238. Epub 2016 Jun 3.
- Tong M, Deochand C, Didsbury J, de la Monte SM. T3D-959: A Multi-Faceted Disease Remedial Drug Candidate for the Treatment of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(1):123-38. doi: 10.3233/JAD-151013.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- T3D959-201
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .