Studio di fattibilità in soggetti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata

T3D-959 è un agonista del recettore nucleare a doppia molecola somministrato per via orale, una volta al giorno, che ha dimostrato di essere sicuro e ben tollerato in studi su animali e di fase 1 in soggetti umani normali. Lo scopo di questo studio clinico nei pazienti con AD è dimostrare la prova meccanicistica del concetto che T3D-959 può produrre i cambiamenti desiderati nel metabolismo del glucosio cerebrale e nella connettività funzionale che possono indicare un potenziale miglioramento cognitivo. L'approccio terapeutico da sperimentare si basa su due presupposti; (A) il miglioramento di più patologie nella malattia con una singola terapia può fornire un beneficio clinico superiore rispetto agli approcci terapeutici che prendono di mira una singola patologia e (B) la correzione dell'insulino-resistenza nel cervello (altamente correlata con l'AD e potenziale driver chiave della fisiopatologia dell'AD ) e perifericamente può essere curativo della malattia.

Il cervello richiede la segnalazione integrale dell'insulina per l'omeostasi metabolica e la plasticità neuronale. La resistenza all'insulina interrompe l'equilibrio energetico e le reti di segnalazione necessarie per un'ampia gamma di funzioni. La segnalazione alterata dell'insulina nei neuroni migliora l'apoptosi, promuove la morte cellulare ossidativa indotta da Abeta1-42, aumenta la secrezione di Abeta1-42, blocca la rimozione degli oligomeri extracellulari di Abeta e aumenta i carichi di placca. Un numero crescente di prove suggerisce che l'insulino-resistenza cerebrale promuove o forse è l'innesco di patologie chiave nell'AD ed è supportato dai cambiamenti osservati nei livelli delle molecole di segnalazione dell'insulina nei proencefali dell'AD e dai cambiamenti associati nella memoria. Studi preclinici su animali hanno dimostrato l'attività di sensibilizzazione all'insulina di T3D-959 e la capacità di migliorare molteplici patologie di AD in un modello di malattia nel ratto.

Questo studio non controllato con placebo sarà condotto in uno o tre centri clinici. Trentasei (36) pazienti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata saranno assegnati in modo casuale a un trattamento somministrato una volta al giorno per via orale con dosi di 3 mg, 10 mg, 30 mg o 90 mg di T3D-959. I partecipanti saranno trattati per due settimane e saranno sottoposti al basale e a due settimane; Scansioni FDG-PET per misurare il metabolismo del glucosio nel cervello, scansioni BOLD fMRI per misurare la connettività funzionale dell'ippocampo, prelievi di sangue venoso per l'analisi dei biomarcatori e la genotipizzazione dell'ApoE e test cognitivi ADAS-Cog11 e DSST. Per monitorare le potenziali tossicità dei soggetti del farmaco saranno sottoposti a esame fisico, esame neurologico, revisione degli eventi avversi, esami chimici del sangue e analisi farmacocinetiche (PK) per i livelli plasmatici di T3D-959.

GRASSETTO fMRI definizione dei termini:

GoF (Goodness of Fit): il grado in cui l'estensione spaziale e la grandezza delle regioni DMN (Default Mode Network) di un soggetto corrispondono a quelle di un gruppo di controllo anziano.

Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link): La forza di correlazione del segnale BOLD in stato di riposo tra le regioni di interesse dell'ippocampo e del precuneus.

GlobEff_DMN: (Efficienza globale dalle regioni DMN): l'efficienza globale tra 11 regioni di rete in modalità predefinita predefinite.

GlobEff_AAL: (Global Efficiency from AAL Regions): l'efficienza globale tra 90 regioni cerebrali predefinite basate sull'etichettatura anatomica automatizzata.

ALFF_lPCC_PreC: Ampiezza delle fluttuazioni a bassa frequenza (ALFF) dalla corteccia cingolata posteriore sinistra (PCC) e dal precuneo (PreC).

ALFF_rPCC_PreC: ALFF da destra PCC e precuneus. fALFF_lPCC_PreC: Rapporto ALFF da PCC sinistro e precuneus. fALFF_rPCC_PreC: Rapporto ALFF da PCC destro e precuneus. ReHo_lPCC_PreC: omogeneità regionale nel PCC sinistro e nel PreC. ReHo_rPCC_PreC: Omogeneità regionale nel PCC e nel PreC destro. ALFF_lIPL: ALFF dal lobulo parietale inferiore sinistro (IPL). ALFF_rIPL: ALFF dall'IPL destro. fALFF_lIPL: rapporto ALFF dall'IPL sinistro. fALFF_rIPL : rapporto ALFF dall'IPL destro. ReHo_lIPL: omogeneità regionale nell'IPL sinistro. ReHo_rIPL: Omogeneità regionale nell'IPL destro.

Estensione di accesso ampliato: si tratta di un'estensione di 10 visite in aperto per un massimo di 5 soggetti che hanno completato il protocollo T3D959-201 e i cui operatori sanitari e medico hanno richiesto il proseguimento del trattamento in un protocollo di accesso ampliato. Tutti i soggetti arruolati in questo studio saranno trattati con 15 mg q.d. dose di T3D959 per sei mesi, indipendentemente dal livello di dose loro assegnato dallo studio principale. Una valutazione continua del rapporto rischio/beneficio da parte dello sperimentatore sarà condotta ad ogni visita per determinare la necessità di continuare il trattamento. I soggetti saranno valutati per la sicurezza e la tollerabilità a T3D-959 e valutati per i cambiamenti rispetto alla funzione cognitiva di base tramite test ADAS-Cog11 e DSST e cambiamento globale tramite test CIBIC-plus.