Studie proveditelnosti u subjektů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou
Fáze 2a studie proveditelnosti T3D-959 u subjektů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou
Studie je randomizovaná, paralelní, čtyřdávková u subjektů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou. Subjekty budou náhodně rozděleny do jedné ze 4 dávek T3D-959. U subjektů budou hodnoceny změny od výchozí hodnoty v rychlosti cerebrálního metabolismu glukózy (zobrazování FDG-PET), funkční konektivitě hipokampu (BOLD-fMRI) a kognitivních funkcích (ADAS-Cog11 a DSST), jakož i z hlediska bezpečnosti a snášenlivosti. na T3D-959.
Plánuje se rozšíření rozšířeného přístupu, které umožní přístup ke studijní medikaci subjektům, které dokončily hlavní studii a požádaly o pokračování v užívání.
Přehled studie
Detailní popis
T3D-959 je perorálně podávaný, jednou denně podávaný, malomolekulární duální jaderný receptorový agonista, u kterého bylo prokázáno, že ve studiích na zvířatech a ve studiích fáze 1 u normálních lidských subjektů je bezpečný a dobře tolerovaný. Účelem této klinické studie u pacientů s AD je demonstrovat mechanický důkaz konceptu, že T3D-959 může produkovat požadované změny v metabolismu cerebrální glukózy a funkční konektivitě, které mohou naznačovat potenciál pro kognitivní zlepšení. Terapeutický přístup, který má být testován, je založen na dvou předpokladech; (A) zmírnění více patologických stavů při onemocnění jedinou terapií může poskytnout lepší klinický přínos než terapeutické přístupy, které se zaměřují na jedinou patologii, a (B) korigující inzulínovou rezistenci v mozku (vysoká korelace s AD a potenciální klíčový faktor patofyziologie AD ) a periferně mohou být léčebné.
Mozek vyžaduje integrální inzulínovou signalizaci pro metabolickou homeostázu a neuronální plasticitu. Inzulinová rezistence narušuje energetickou rovnováhu a signální sítě potřebné pro širokou škálu funkcí. Zhoršená inzulínová signalizace v neuronech zvyšuje apoptózu, podporuje oxidativní buněčnou smrt indukovanou Abeta1-42, zvyšuje sekreci Abeta1-42, blokuje odstranění extracelulárních Abeta oligomerů a zvyšuje zatížení plaky. Rostoucí množství důkazů naznačuje, že mozková inzulínová rezistence podporuje nebo možná je spouštěčem klíčových patologií u AD a je podporována pozorovanými změnami hladin inzulínových signalizačních molekul v předních mozkech AD a souvisejícími změnami v paměti. Preklinické studie na zvířatech prokázaly inzulinovou senzitizační aktivitu T3D-959 a schopnost zlepšit četné patologické stavy AD na potkaním modelu onemocnění.
Tato kontrolovaná studie bez placeba bude provedena v jednom až třech klinických centrech. Třicet šest (36) pacientů s mírnou až středně závažnou Alzheimerovou chorobou bude náhodně přiděleno k perorálnímu podávání jednou denně s dávkami 3 mg, 10 mg, 30 mg nebo 90 mg T3D-959. Účastníci budou léčeni po dobu dvou týdnů a podstoupí na začátku a po dvou týdnech; FDG-PET skeny pro měření metabolismu glukózy v mozku, BOLD fMRI skeny pro měření funkční konektivity hippocampu, odběry žilní krve pro analýzu biomarkerů a ApoE genotypování a ADAS-Cog11 a DSST kognitivní testování. Za účelem monitorování potenciálních toxických účinků léků se subjekty podrobí fyzikálnímu vyšetření, neurologickému vyšetření, přezkoumání nežádoucích účinků, krevní chemii a farmakokinetické (PK) analýze hladin T3D-959 v plazmě.
TUČNÉ fMRI definice pojmů:
GoF (Goodness of Fit): Míra, do jaké se prostorový rozsah a velikost oblastí sítě výchozího režimu (DMN) jednoho subjektu shoduje s rozsahem a velikostí u starší kontrolní skupiny.
Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link): Síla korelace signálu BOLD v klidovém stavu mezi zájmovými oblastmi hippocampu a precuneus.
GlobEff_DMN: (Globální účinnost z oblastí DMN): Globální účinnost mezi 11 předdefinovanými oblastmi sítě s výchozím režimem.
GlobEff_AAL: (Globální účinnost z oblastí AAL): Globální účinnost mezi 90 předdefinovanými oblastmi mozku na základě automatizovaného anatomického značení.
ALFF_lPCC_PreC: Amplituda nízkofrekvenčních fluktuací (ALFF) z levé zadní cingulární kůry (PCC) a precuneus (PreC).
ALFF_rPCC_PreC: ALFF z pravého PCC a precuneus. fALFF_lPCC_PreC: Poměr ALFF z levého PCC a precuneus. fALFF_rPCC_PreC: Poměr ALFF z pravého PCC a precuneus. ReHo_lPCC_PreC: Regionální homogenita v levém PCC a PreC. ReHo_rPCC_PreC: Regionální homogenita v pravém PCC a PreC. ALFF_lIPL: ALFF z levého dolního parietálního laloku (IPL). ALFF_rIPL: ALFF z pravého IPL. fALFF_lIPL: Poměr ALFF z levého IPL. fALFF_rIPL : Poměr ALFF z pravého IPL. ReHo_lIPL: Regionální homogenita v levém IPL. ReHo_rIPL: Regionální homogenita v pravém IPL.
Rozšířené rozšíření přístupu: Toto je otevřené rozšíření na 10 návštěv až pro 5 subjektů, které dokončily protokol T3D959-201 a jejichž pečovatelé a lékař požadovali jejich pokračování v léčbě v protokolu rozšířeného přístupu. Všechny subjekty zařazené do této studie budou léčeny 15 mg q.d. dávka T3D959 po dobu šesti měsíců, bez ohledu na jejich přiřazenou dávku z hlavní studie. Při každé návštěvě bude prováděno průběžné hodnocení rizika/přínosu, aby se určilo, zda je potřeba v léčbě pokračovat. U subjektů bude hodnocena bezpečnost a snášenlivost vůči T3D-959 a hodnoceny změny oproti výchozím kognitivním funkcím prostřednictvím testování ADAS-Cog11 a DSST a globální změny prostřednictvím testování CIBIC-plus.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Florida
-
Delray Beach, Florida, Spojené státy, 33445
- Brain Matters Research
-
Miami, Florida, Spojené státy, 33137
- Miami Jewish Health Systems
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Spojené státy, 28204
- New Hope Clinical Research
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Splňuje kritéria pro mírnou až středně těžkou AD se skóre Mini-Mental State Examination (MMSE) 14 až 26
- Hodnocení klinické demence = 0,5 až 2,0
- Modifikovaný Hachinski menší nebo rovný 4
- Klinická diagnóza AD podle kritérií NINCDS-ADRDA
- Vymývání psychoaktivních léků (jiných než antidepresiv): nejméně 4 týdny před výchozím stavem
- Stabilita všech povolených léků po dobu 4-12 týdnů před výchozí hodnotou
- Zraková a sluchová ostrost přiměřená pro neuropsychologické vyšetření
- K dispozici monitorování domova pro dohled nad léky
Kritéria vyloučení:
- Nestabilní diabetes nebo užívání inzulínu
- Nelze se zúčastnit skenování FDG-PET
- Neschopnost podstoupit klinické MRI mozku
- Diagnóza významného neurologického/psychiatrického onemocnění jiného než AD
- Anamnéza středně těžkého nebo těžkého městnavého srdečního selhání, třída III nebo IV NYHA, během 12 měsíců před výchozí hodnotou.
- Předchozí kardiovaskulární příhoda během posledních 6 měsíců před výchozí hodnotou
- Subjekt je těhotný nebo kojící.
- hladiny ALT a/nebo AST, které jsou dvojnásobkem horní hranice normálu; hladiny bilirubinu, které přesahují 2 mg/dl; sérový kreatinin > 1,5 mg/dl u mužů nebo > 1,4 mg/dl u žen.
- Současná nebo anamnéza závažné nebo nestabilní poruchy (lékařské nebo psychiatrické) vyžadující léčbu, která může způsobit, že subjekt nedokončí studii.
- Současné užívání fluvoxaminu.
- Současné nestabilní užívání warfarinu.
- Současné užívání (do 30 dnů od výchozího stavu, návštěva 2) určitých léků s vysokou vazbou na bílkoviny
- Malignita během posledních 5 let (jiná než nemelanomová rakovina kůže, stabilní, neprogresivní rakovina prostaty nevyžadující léčbu nebo in situ rakovina děložního čípku).
- Známá anamnéza HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C.
- Krevní tlak vyšší než 160/100 mmHg.
- Známá nebo předpokládaná nesnášenlivost nebo přecitlivělost na studované léky, blízce příbuzné sloučeniny nebo kteroukoli z jejich uvedených složek.
- Anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo závislosti (kromě závislosti na nikotinu) do 2 let.
- Testovací terapie snižující hladinu amyloidu se používá do dvou měsíců před výchozí hodnotou
- Účastnili jste se jakékoli jiné výzkumné studie nebo dostávali hodnocený lék během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před výchozí hodnotou
- Jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může významně změnit absorpci jakékoli léčivé látky
- Pobývá v nemocnici nebo v zařízení nepřetržité péče se střední až vysokou závislostí.
- Není ambulantní nebo upoutaný na invalidní vozík
- Historie polykacích potíží.
- Důkaz klinicky relevantní patologie, která by podle názoru zkoušejícího mohla interferovat s výsledky studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu.
Rozšířený přístup:
Subjekty musí nadále splňovat hlavní kritéria pro zařazení/vyloučení ze studie, aby byla zajištěna trvalá bezpečnost pro pokračování v prodloužení studie o 6 měsíců
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: T3D-959 3 mg
Devět subjektů bude užívat 3 mg ústy jednou denně po dobu dvou týdnů, s jídlem nebo bez jídla.
|
Dávka 3 mg se dodává jako 1 mg tobolky (tři tobolky, užívané jednou denně ústy) Dávka 10 mg se dodává jako 5 mg tobolky (dvě tobolky, užívané jednou denně ústy) Dávka 30 mg se dodává buď jako 5 mg nebo 15 mg tobolky (šest 5 mg tobolky nebo dvě 15mg tobolky užívané jednou denně ústy) Dávka 90 mg se dodává jako 15mg tobolky (šest tobolek užívaných jednou denně ústy)
|
|
Experimentální: T3D-959 10 mg
Devět subjektů bude užívat 10 mg ústy jednou denně po dobu dvou týdnů, s jídlem nebo bez jídla.
|
Dávka 3 mg se dodává jako 1 mg tobolky (tři tobolky, užívané jednou denně ústy) Dávka 10 mg se dodává jako 5 mg tobolky (dvě tobolky, užívané jednou denně ústy) Dávka 30 mg se dodává buď jako 5 mg nebo 15 mg tobolky (šest 5 mg tobolky nebo dvě 15mg tobolky užívané jednou denně ústy) Dávka 90 mg se dodává jako 15mg tobolky (šest tobolek užívaných jednou denně ústy)
|
|
Experimentální: T3D-959 30 mg
Devět subjektů bude užívat 30 mg ústy jednou denně po dobu dvou týdnů, s jídlem nebo bez jídla.
|
Dávka 3 mg se dodává jako 1 mg tobolky (tři tobolky, užívané jednou denně ústy) Dávka 10 mg se dodává jako 5 mg tobolky (dvě tobolky, užívané jednou denně ústy) Dávka 30 mg se dodává buď jako 5 mg nebo 15 mg tobolky (šest 5 mg tobolky nebo dvě 15mg tobolky užívané jednou denně ústy) Dávka 90 mg se dodává jako 15mg tobolky (šest tobolek užívaných jednou denně ústy)
|
|
Experimentální: T3D-959 90 mg
Devět subjektů bude užívat 90 mg ústy jednou denně po dobu dvou týdnů, s jídlem nebo bez jídla.
|
Dávka 3 mg se dodává jako 1 mg tobolky (tři tobolky, užívané jednou denně ústy) Dávka 10 mg se dodává jako 5 mg tobolky (dvě tobolky, užívané jednou denně ústy) Dávka 30 mg se dodává buď jako 5 mg nebo 15 mg tobolky (šest 5 mg tobolky nebo dvě 15mg tobolky užívané jednou denně ústy) Dávka 90 mg se dodává jako 15mg tobolky (šest tobolek užívaných jednou denně ústy)
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna od výchozího stavu (konec léčby – výchozí stav) pro zobrazení FDG-PET s celým mozkem a bílou hmotou jako referenční oblastí
Časové okno: po 14 dnech léčby
|
Změny relativního metabolismu glukózy v mozku (delta R CMRgl) byly měřeny pomocí FDG-PET.
V každém časovém bodě se určí poměr PET čtení v předem definované oblasti zájmu (sROI), o které je známo, že je ovlivněna AD, a v referenční oblasti (RR), která je u AD ušetřena.
Tento poměr je definován jako „index sROI“ (spared region).
V tomto výpočtu byla také použita druhá RR, mozková bílá hmota (WM): hodnota indexu sROI" (WM).
delta sROI je definována jako změna hodnot indexu sROI během léčebného období.
V této studii hledáme změny v delta sROI se zvyšujícími se dávkami T3D-959.
Změny v delta sROI závislé na dávce (AD ušetřeny) jsou porovnány se změnami pozorovanými u WM jako RR: delta sROI (WM).
Změny v delta sROI související s dávkou naznačují, že T3D-959 vstupuje do mozku a ovlivňuje metabolismus glukózy způsobem závislým na dávce.
|
po 14 dnech léčby
|
|
Vliv léčby T3D-959 na změny v klidovém signálu závislém na hladině kyslíku v krvi (BOLD) ve funkčním zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI) oblastí mozku spojených s kognitivními úkoly.
Časové okno: po 14 dnech léčby
|
V této studii byly získány změny v parametrech BOLD fMRI, jako je GoF (viz Popis studie) v průběhu dvou týdnů léčby.
BOLD fMRI byla použita v průřezových a longitudinálních studiích pacientů s Alzheimerovou chorobou, například ve studiích Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.
Žádné studie monitorující sítě ve výchozím režimu však neměřily parametry, jako je GoF, v kontextu účinné léčby AD, v důsledku toho je obtížné interpretovat pozorované malé změny uvedené v parametrech BOLD fMRI získaných v této studii.
Místo toho jsou změny v uvedených parametrech TUČNÉ fMRI (EOT - BL) hlášeny bez interpretace.
Tyto hodnoty představují změny ve vzorcích konektivity fMRI v průběhu času a jsou bez jednotek.
|
po 14 dnech léčby
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna od základní linie ve skóre testu náhrady číslicových symbolů
Časové okno: po 14 dnech léčby
|
Test substituce číslicových symbolů hodnotí pozornost, psychomotorickou rychlost, komplexní skenování, vizuální sledování a okamžitou paměť.
Tento test se skládá ze 4 řad, každý s 25 malými prázdnými čtverci; nad každým čtvercem je číslo mezi 1 a 9.
Nahoře je „klíč“, který spojuje každé číslo (1 až 9) s neznámým symbolem.
Účastník má 90 sekund na to, aby pracoval co nejrychleji (zleva doprava napříč řádky) a doplnil každý prázdný čtverec příslušným symbolem podle čísla nad čtvercem.
Výsledky jsou uvedeny jako celkový počet správný; proto nižší čísla znamenají větší poškození.
Skóre na DSST se pohybuje od 0 do 93.
|
po 14 dnech léčby
|
|
Změna od výchozího stavu v celkovém skóre 11-položkové škály pro hodnocení Alzheimerovy choroby - kognitivní subškála
Časové okno: po 14 dnech léčby
|
11položková škála hodnocení Alzheimerovy choroby (ADAS-Cog 11) je psychometrický nástroj, který hodnotí paměť, pozornost, uvažování, jazyk, orientaci a praxi.
Skóre se může pohybovat mezi 0 a 70.
Vyšší skóre znamená větší kognitivní poruchu.
Pozitivní změna skóre ukazuje na kognitivní zhoršení.
Minimální skóre závažnosti je 0 a maximální skóre závažnosti je 70.
|
po 14 dnech léčby
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost a snášenlivost léčby T3D-959 po dobu 2 týdnů u subjektů s mírnou až středně těžkou AD. Nový
Časové okno: po 14 dnech léčby
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou (AE) hodnocený analýzou nežádoucích účinků, včetně symptomů a abnormálních nálezů na fyzikálních a neurologických vyšetřeních a standardních laboratořích.
|
po 14 dnech léčby
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: John Didsbury, Ph.D., T3DTherapeutics, Inc.
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Tong M, Dominguez C, Didsbury J, de la Monte SM. Targeting Alzheimer's Disease Neuro-Metabolic Dysfunction with a Small Molecule Nuclear Receptor Agonist (T3D-959) Reverses Disease Pathologies. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2016 Jun;6(3):238. doi: 10.4172/2161-0460.1000238. Epub 2016 Jun 3.
- Tong M, Deochand C, Didsbury J, de la Monte SM. T3D-959: A Multi-Faceted Disease Remedial Drug Candidate for the Treatment of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(1):123-38. doi: 10.3233/JAD-151013.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- T3D959-201
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na T3D-959
-
T3D Therapeutics, Inc.National Institute on Aging (NIA); Alzheimer's Association; Clinilabs, Inc.DokončenoAlzheimerova nemocSpojené státy
-
3MNeznámý
-
AmgenDokončenoParoxysmální noční hemoglobinurieŠpanělsko, Itálie, Spojené státy, Norsko, Česko, Spojené království, Slovinsko, Holandsko, Krocan, Portugalsko, Finsko, Francie, Irsko, Švédsko