경증에서 중등도 알츠하이머병 대상자에 대한 타당성 조사
경증 내지 중등도 알츠하이머병 대상자에서 T3D-959의 2a상 타당성 연구
이 연구는 경증에서 중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 무작위, 병렬, 4회 용량 설계입니다. 피험자는 T3D-959의 4회 투여량 중 하나로 무작위 배정됩니다. 피험자는 기준선에서 포도당의 대뇌 대사율(FDG-PET 이미징), 해마의 기능적 연결성(BOLD-fMRI) 및 인지 기능(ADAS-Cog11 및 DSST)의 변화에 대해 평가될 뿐만 아니라 안전성 및 내약성에 대해 평가됩니다. T3D-959로.
주 연구를 완료하고 계속 사용을 요청한 피험자에게 연구 약물에 대한 액세스를 제공하기 위해 액세스 확장이 계획되어 있습니다.
연구 개요
상세 설명
T3D-959는 경구 투여되는 1일 1회 투여용 소분자 이중 핵 수용체 작용제로서 동물 및 일반 인간을 대상으로 한 임상 1상 연구에서 안전하고 내약성이 우수한 것으로 나타났습니다. AD 환자에 대한 이 임상 연구의 목적은 T3D-959가 인지 개선 가능성을 나타낼 수 있는 뇌 포도당 대사 및 기능적 연결성에서 원하는 변화를 생성할 수 있다는 기계론적 개념 증명을 입증하는 것입니다. 테스트할 치료적 접근 방식은 두 가지 가정을 기반으로 합니다. (A) 단일 요법으로 질병의 여러 병리를 개선하는 것은 단일 병리를 표적으로 하는 치료적 접근법보다 우수한 임상적 이점을 제공할 수 있으며 (B) 뇌의 인슐린 저항성을 교정합니다(AD 및 AD 병태생리학의 잠재적 주요 동인과 높은 상관관계가 있음). ) 및 말초적으로 질병 치료가 될 수 있습니다.
뇌는 대사 항상성과 신경 가소성을 위해 필수적인 인슐린 신호를 필요로 합니다. 인슐린 저항성은 광범위한 기능에 필요한 에너지 균형 및 신호 네트워크를 방해합니다. 뉴런에서 손상된 인슐린 신호는 아폽토시스를 강화하고, Abeta1-42에 의해 유도된 산화적 세포 사멸을 촉진하고, Abeta1-42의 분비를 증가시키고, 세포외 Abeta 올리고머의 제거를 차단하고 플라크 로드를 증가시킵니다. 증가하는 증거는 뇌의 인슐린 저항성이 AD의 주요 병리 현상을 촉진하거나 유발하고 AD 전뇌에서 관찰된 인슐린 신호 분자 수준의 변화와 기억의 관련 변화에 의해 뒷받침된다는 것을 암시합니다. 동물에 대한 전임상 연구는 T3D-959의 인슐린 감작 활성과 쥐 질병 모델에서 AD의 여러 병리를 개선하는 능력을 입증했습니다.
이 비 위약 대조 시험은 1~3개의 임상 센터에서 수행됩니다. 경증-중등도 알츠하이머병 환자 36명을 무작위로 배정하여 3mg, 10mg, 30mg 또는 90mg 용량의 T3D-959를 하루 1회 경구 투여합니다. 참가자는 2주 동안 치료를 받고 기준선과 2주에 치료를 받게 됩니다. 뇌 포도당 대사를 측정하기 위한 FDG-PET 스캔, 해마의 기능적 연결성을 측정하기 위한 BOLD fMRI 스캔, 바이오마커 분석 및 ApoE 유전형 분석을 위한 정맥혈 채취, ADAS-Cog11 및 DSST 인지 테스트. 약물 대상의 잠재적인 독성을 모니터링하기 위해 신체 검사, 신경학적 검사, 부작용 검토, 혈액 화학 및 T3D-959 혈장 수준에 대한 약동학(PK) 분석을 받게 됩니다.
대담한 fMRI 용어 정의:
GoF(적합도): 한 피험자의 기본 모드 네트워크(DMN) 영역의 공간적 범위와 크기가 노인 통제 그룹의 영역과 일치하는 정도.
Hippo-PreC 링크(Hippocampus - Precuneus Link): 관심 있는 해마와 전두엽 영역 사이의 휴식 상태 BOLD 신호 상관 강도.
GlobEff_DMN: (DMN 지역의 글로벌 효율성): 미리 정의된 11개의 기본 모드 네트워크 지역 간의 글로벌 효율성입니다.
GlobEff_AAL: (AAL 영역의 전역 효율성): 자동화된 해부학적 라벨링을 기반으로 사전 정의된 90개의 대뇌 영역 간의 전역 효율성입니다.
ALFF_lPCC_PreC: 왼쪽 후부 대뇌 피질(PCC) 및 설전(PreC)의 저주파 변동 진폭(ALFF).
ALFF_rPCC_PreC: 오른쪽 PCC 및 precuneus의 ALFF. fALFF_lPCC_PreC: 왼쪽 PCC와 설전부의 ALFF 비율. fALFF_rPCC_PreC: 오른쪽 PCC 및 precuneus의 비율 ALFF. ReHo_lPCC_PreC: 왼쪽 PCC 및 PreC의 지역 동질성. ReHo_rPCC_PreC: 올바른 PCC 및 PreC의 지역 동질성. ALFF_lIPL: 왼쪽 하두정소엽(IPL)의 ALFF. ALFF_rIPL: 오른쪽 IPL에서 ALFF. fALFF_lIPL: 왼쪽 IPL의 비율 ALFF. fALFF_rIPL : 오른쪽 IPL에서 비율 ALFF. ReHo_lIPL: 왼쪽 IPL의 지역 동질성. ReHo_rIPL: 오른쪽 IPL의 지역 동질성.
확장 액세스 연장: 이것은 T3D959-201 프로토콜을 완료하고 그의 간병인과 의사가 확장 액세스 프로토콜에서 지속적인 치료를 요청한 최대 5명의 피험자를 위한 공개 라벨 10 방문 연장입니다. 이 연구에 등록된 모든 피험자는 15mg q.d. 주요 연구에서 할당된 용량 수준에 관계없이 6개월 동안 T3D959의 용량. 조사자에 의한 지속적인 위험/유익 평가는 치료 지속의 필요성을 결정하기 위해 각 방문에서 수행될 것입니다. 대상자는 T3D-959에 대한 안전성 및 내약성에 대해 평가되고 ADAS-Cog11 및 DSST 테스트를 통한 기본 인지 기능의 변화와 CIBIC-plus 테스트를 통한 전반적인 변화에 대해 평가됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Florida
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Delray Beach, Florida, 미국, 33445
- Brain Matters Research
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Miami, Florida, 미국, 33137
- Miami Jewish Health Systems
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, 미국, 28204
- New Hope Clinical Research
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- MMSE(Mini-Mental State Examination) 점수가 14~26점인 경도-중등도 AD 기준 충족
- 임상 치매 등급 = 0.5 ~ 2.0
- 4 이하의 수정된 Hachinski
- NINCDS-ADRDA 기준에 따른 AD의 임상 진단
- 향정신성 약물(항우울제 제외)의 휴약: 기준선이 되기 최소 4주 전에
- 기준선 이전 4-12주 동안 허용된 모든 약물의 안정성
- 신경심리검사에 적합한 시각 및 청각적 예민
- 투약 감독을 위한 홈 모니터링 가능
제외 기준:
- 불안정한 당뇨병 또는 인슐린 사용
- FDG-PET 스캐닝에 참여할 수 없음
- 뇌의 임상 MRI를 받을 수 없음
- 알츠하이머병 이외의 중요한 신경/정신 질환의 진단
- 기준선 이전 12개월 이내에 중등도 또는 중증 울혈성 심부전, NYHA 클래스 III 또는 IV의 병력.
- 기준선 이전 지난 6개월 이내의 이전 심혈관 사건
- 피험자는 임신 중이거나 수유 중입니다.
- 정상 상한치의 2배인 ALT 및/또는 AST 수치; 2mg/dL을 초과하는 빌리루빈 수치; 혈청 크레아티닌 >1.5mg/dL(남성) 또는 >1.4mg/dL(여성).
- 피험자가 연구를 완료할 가능성이 없게 만들 수 있는 치료를 필요로 하는 심각하거나 불안정한 장애(의학적 또는 정신과적)의 현재 또는 과거력.
- 플루복사민의 현재 사용.
- 현재 불안정한 와파린 사용.
- 특정 고단백 결합 약물의 현재 사용(기준선으로부터 30일 이내, 방문 2)
- 지난 5년 이내의 악성 종양(비흑색종 피부암, 치료가 필요하지 않은 안정적이고 비진행성 전립선암 또는 제자리 자궁경부암 제외).
- HIV, B형 간염 또는 C형 간염의 알려진 병력.
- 혈압이 160/100 mmHg 이상입니다.
- 연구 약물, 밀접하게 관련된 화합물 또는 명시된 성분에 대해 알려진 또는 의심되는 불내성 또는 과민성.
- 2년 이내의 알코올, 약물 남용 또는 의존(니코틴 의존 제외)의 병력.
- 기준선 이전 2개월 이내에 사용된 조사적 아밀로이드 저하 요법
- 베이스라인 이전 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 다른 조사 연구에 참여했거나 조사 약물을 투여받았음
- 약물의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 외과적 또는 의학적 상태
- 병원에 거주하거나 중등도에서 높은 의존도의 지속적인 치료 시설에 거주합니다.
- 보행 불가 또는 휠체어 이용
- 삼키기 어려움의 병력.
- 조사자의 의견에 따라 연구 결과를 방해하거나 피험자의 안전을 위험에 빠뜨릴 수 있는 임상적으로 관련된 병리의 증거.
확장 액세스 확장:
피험자는 6개월 연구 연장을 계속하기 위해 지속적인 안전성을 보장하기 위해 주요 연구 포함/제외 기준을 계속 충족해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 평행한
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: T3D-959 3mg
9명의 피험자는 음식 유무에 관계없이 2주 동안 매일 1회 3mg을 입으로 섭취합니다.
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3mg 용량은 1mg 캡슐(3캡슐, 1일 1회 경구 복용)으로 제공됩니다. 10mg 용량은 5mg 캡슐로 제공됩니다(2캡슐, 1일 1회 경구 복용). 30mg 용량은 5mg 또는 15mg 캡슐(5mg 캡슐 6개)로 제공됩니다. 1일 1회 15mg 캡슐 2개 또는 1일 1회 경구 복용) 90mg 용량은 15mg 캡슐로 공급(6캡슐, 1일 1회 경구 복용)
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실험적: T3D-959 10mg
9명의 피험자는 음식 유무에 관계없이 2주 동안 매일 1회 10mg을 입으로 섭취합니다.
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3mg 용량은 1mg 캡슐(3캡슐, 1일 1회 경구 복용)으로 제공됩니다. 10mg 용량은 5mg 캡슐로 제공됩니다(2캡슐, 1일 1회 경구 복용). 30mg 용량은 5mg 또는 15mg 캡슐(5mg 캡슐 6개)로 제공됩니다. 1일 1회 15mg 캡슐 2개 또는 1일 1회 경구 복용) 90mg 용량은 15mg 캡슐로 공급(6캡슐, 1일 1회 경구 복용)
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실험적: T3D-959 30mg
9명의 피험자는 음식 유무에 관계없이 2주 동안 매일 1회 30mg을 입으로 섭취합니다.
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3mg 용량은 1mg 캡슐(3캡슐, 1일 1회 경구 복용)으로 제공됩니다. 10mg 용량은 5mg 캡슐로 제공됩니다(2캡슐, 1일 1회 경구 복용). 30mg 용량은 5mg 또는 15mg 캡슐(5mg 캡슐 6개)로 제공됩니다. 1일 1회 15mg 캡슐 2개 또는 1일 1회 경구 복용) 90mg 용량은 15mg 캡슐로 공급(6캡슐, 1일 1회 경구 복용)
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실험적: T3D-959 90mg
9명의 피험자는 음식 유무에 관계없이 2주 동안 하루에 한 번 90mg을 입으로 섭취합니다.
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3mg 용량은 1mg 캡슐(3캡슐, 1일 1회 경구 복용)으로 제공됩니다. 10mg 용량은 5mg 캡슐로 제공됩니다(2캡슐, 1일 1회 경구 복용). 30mg 용량은 5mg 또는 15mg 캡슐(5mg 캡슐 6개)로 제공됩니다. 1일 1회 15mg 캡슐 2개 또는 1일 1회 경구 복용) 90mg 용량은 15mg 캡슐로 공급(6캡슐, 1일 1회 경구 복용)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 뇌 및 백질을 참조 영역으로 하는 FDG-PET 이미징에 대한 기준선(치료 종료 - 기준선)으로부터의 변화
기간: 14일 치료 후
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상대적인 뇌 포도당 대사(delta R CMRgl)의 변화를 FDG-PET로 측정했습니다.
각 시점에서 알츠하이머병의 영향을 받는 것으로 알려진 미리 정의된 관심 영역(sROI)과 알츠하이머병이 없는 참조 영역(RR)에서 PET 판독의 비율이 결정됩니다.
이 비율은 "sROI 지수"(예비 영역)로 정의됩니다.
두 번째 RR인 뇌 백질(WM)도 이 계산에 사용되었습니다: sROI 지수"(WM) 값.
델타 sROI는 치료 기간 동안 sROI 지수 값의 변화로 정의됩니다.
이 연구에서 우리는 T3D-959의 용량을 증가시키면서 델타 sROI의 변화를 찾고 있습니다.
델타 sROI(AD 예비)의 선량 의존적 변화는 RR: 델타 sROI(WM)로 WM에서 관찰된 것과 비교됩니다.
델타 sROI의 용량 관련 변화는 T3D-959가 뇌에 들어가 용량 의존 방식으로 포도당 대사에 영향을 미치고 있음을 시사합니다.
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14일 치료 후
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T3D-959 치료가 인지 작업과 관련된 뇌 영역의 기능적 자기 공명 영상(fMRI)에서 휴식 상태 혈액 산소 수준 의존(BOLD) 신호의 변화에 미치는 영향.
기간: 14일 치료 후
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이 연구에서는 2주간의 치료 과정에 걸쳐 GoF(연구 설명 참조)와 같은 BOLD fMRI 매개변수의 변화를 얻었습니다.
BOLD fMRI는 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative) 연구와 같은 알츠하이머 피험자의 단면 및 종단 연구에 사용되었습니다.
그러나 효과적인 알츠하이머병 치료제와 관련하여 Default Mode Networks에서 GoF와 같은 매개변수를 측정한 연구는 없었기 때문에 이 시험에서 얻은 BOLD fMRI 매개변수에 나열된 관찰된 작은 변화를 해석하기 어렵습니다.
대신 나열된 BOLD fMRI 매개변수(EOT - BL)의 변경 사항이 해석 없이 보고됩니다.
이 값은 시간 경과에 따른 fMRI 연결 패턴의 변화를 나타내며 단위가 없습니다.
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14일 치료 후
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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숫자 기호 대체 테스트 점수의 기준선에서 변경
기간: 14일 치료 후
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숫자 기호 대체 테스트는 주의력, 정신 운동 속도, 복잡한 스캐닝, 시각적 추적 및 즉각적인 기억을 평가합니다.
이 테스트는 각각 25개의 작은 빈 사각형이 있는 4개의 행으로 구성됩니다. 각 사각형 위에는 1에서 9 사이의 숫자가 있습니다.
맨 위에는 각 숫자(1에서 9까지)를 익숙하지 않은 기호와 짝을 이루는 '키'가 있습니다.
참가자는 90초 동안 가능한 한 빨리 작업하여(행을 가로질러 왼쪽에서 오른쪽으로) 사각형 위의 숫자를 기반으로 적절한 기호로 각 빈 사각형을 채웁니다.
결과는 올바른 총 수로 표시됩니다. 따라서 숫자가 낮을수록 장애가 더 크다는 것을 나타냅니다.
DSST의 점수 범위는 0-93입니다.
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14일 치료 후
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11개 항목 알츠하이머병 평가 척도 - 인지 하위척도 총점의 기준선으로부터의 변화
기간: 14일 치료 후
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11개 항목 알츠하이머병 평가 척도(ADAS-Cog 11)는 기억력, 주의력, 추론, 언어, 방향 및 실천을 평가하는 심리 측정 도구입니다.
점수의 범위는 0에서 70 사이입니다.
점수가 높을수록 인지 장애가 더 심한 것을 나타냅니다.
점수의 긍정적인 변화는 인지 악화를 나타냅니다.
최소 심각도 점수는 0이고 최대 심각도 점수는 70입니다.
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14일 치료 후
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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경증-중등도 AD 피험자에서 2주 동안 T3D-959 치료의 안전성 및 내약성. 새로운
기간: 14일 치료 후
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신체 및 신경학적 검사 및 표준 검사실에서 증상 및 이상 소견을 포함한 부작용 분석에 의해 평가된 치료 관련 부작용(AE)이 있는 참가자 수.
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14일 치료 후
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: John Didsbury, Ph.D., T3DTherapeutics, Inc.
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Tong M, Dominguez C, Didsbury J, de la Monte SM. Targeting Alzheimer's Disease Neuro-Metabolic Dysfunction with a Small Molecule Nuclear Receptor Agonist (T3D-959) Reverses Disease Pathologies. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2016 Jun;6(3):238. doi: 10.4172/2161-0460.1000238. Epub 2016 Jun 3.
- Tong M, Deochand C, Didsbury J, de la Monte SM. T3D-959: A Multi-Faceted Disease Remedial Drug Candidate for the Treatment of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(1):123-38. doi: 10.3233/JAD-151013.
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알츠하이머병에 대한 임상 시험
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L2 Bio, LLCFDAMap; Akan Biosciences, Inc.아직 모집하지 않음Crohn & amp;#39; s | Crohn & amp;#39; s Disease (CD)
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UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterFogarty International Center of the National Institute of Health모집하지 않고 적극적으로
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Vanderbilt University Medical CenterTakeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.모집하지 않고 적극적으로염증성 장질환(IBD) | 궤양성 대장염(UC) | Crohn & amp;#39; s Disease (CD)미국
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Kaohsiung Medical University아직 모집하지 않음폐 선암종 | 폐암(진단) | Condition/Disease
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Nandakumar NarayananNational Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)초대로 등록
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Novartis Pharmaceuticals모병류마티스 관절염 (RA) 및 Sjögren 's Disease (SJD)스페인, 프랑스, 독일, 싱가포르
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Jiulongpo No.1 People's HospitalJiangxi Maternal and Child Health Hospital아직 모집하지 않음
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University of PennsylvaniaEUSA Pharma, Inc.; Castleman Disease Collaborative Network모병캐슬맨병 | 캐슬맨병 | 거대 림프절 과형성 | 혈관여포 림프 증식증 | 혈관여포 림프절 과형성 | 혈관여포성 림프종 과형성 | GLNH | 과형성, 거대 림프절 | 림프절 과형성, 거인미국
T3D-959에 대한 임상 시험
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T3D Therapeutics, Inc.National Institute on Aging (NIA); Alzheimer's Association; Clinilabs, Inc.완전한
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Amgen완전한발작성 야간혈색소뇨증스페인, 이탈리아, 미국, 노르웨이, 체코, 영국, 슬로베니아, 네덜란드, 칠면조, 포르투갈, 핀란드, 프랑스, 아일랜드, 스웨덴