Estudo de Viabilidade em Indivíduos com Doença de Alzheimer Leve a Moderada
Fase 2a Estudo de Viabilidade de T3D-959 em Indivíduos com Doença de Alzheimer Leve a Moderada
O estudo é um projeto randomizado, paralelo, de 4 doses em indivíduos com doença de Alzheimer leve a moderada. Os indivíduos serão randomizados para uma das 4 doses de T3D-959. Os indivíduos serão avaliados quanto a alterações da linha de base na taxa metabólica cerebral de glicose (imagem FDG-PET), conectividade funcional do hipocampo (BOLD-fMRI) e função cognitiva (ADAS-Cog11 e DSST), bem como avaliados quanto à segurança e tolerabilidade para T3D-959.
Uma extensão de acesso expandido está planejada para fornecer acesso à medicação do estudo para indivíduos que concluíram o estudo principal e solicitaram o uso continuado.
Visão geral do estudo
Descrição detalhada
O T3D-959 é um agonista de receptores nucleares duplos de moléculas pequenas, administrado oralmente e administrado uma vez ao dia, que demonstrou ser seguro e bem tolerado em estudos com animais e de Fase 1 em seres humanos normais. O objetivo deste estudo clínico em pacientes com DA é demonstrar a prova mecanística do conceito de que T3D-959 pode produzir alterações desejadas no metabolismo da glicose cerebral e conectividade funcional que podem indicar potencial para melhoria cognitiva. A abordagem terapêutica a ser testada é baseada em duas suposições; (A) melhorar várias patologias na doença com uma única terapia pode fornecer um benefício clínico superior do que as abordagens terapêuticas que visam uma única patologia e (B) corrigir a resistência à insulina no cérebro (altamente correlacionada com a DA e potencial principal impulsionador da fisiopatologia da DA ) e perifericamente pode ser remediador da doença.
O cérebro requer sinalização de insulina integral para homeostase metabólica e plasticidade neuronal. A resistência à insulina interrompe o equilíbrio energético e as redes de sinalização necessárias para uma ampla gama de funções. A sinalização de insulina prejudicada nos neurônios aumenta a apoptose, promove a morte celular oxidativa induzida por Abeta1-42, aumenta a secreção de Abeta1-42, bloqueia a remoção de oligômeros Abeta extracelulares e aumenta as cargas de placa. Um crescente corpo de evidências sugere que a resistência à insulina no cérebro promove ou possivelmente é o gatilho de patologias-chave na DA e é apoiada por alterações observadas nos níveis de moléculas sinalizadoras de insulina nos prosencéfalos da DA e alterações associadas na memória. Estudos pré-clínicos em animais demonstraram a atividade de sensibilização à insulina de T3D-959 e a capacidade de melhorar várias patologias da DA em um modelo de doença em ratos.
Este ensaio não controlado por placebo será conduzido em um a três centros clínicos. Trinta e seis (36) pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada serão designados aleatoriamente para tratamento administrado oralmente uma vez ao dia com doses de 3 mg, 10 mg, 30 mg ou 90 mg de T3D-959. Os participantes serão tratados por duas semanas e passarão no início e em duas semanas; Varreduras FDG-PET para medir o metabolismo da glicose cerebral, varreduras BOLD fMRI para medir a conectividade funcional do hipocampo, coleta de sangue venoso para análise de biomarcadores e genotipagem de ApoE e testes cognitivos ADAS-Cog11 e DSST. Para monitorar as toxicidades potenciais do medicamento, os sujeitos serão submetidos a exame físico, exame neurológico, revisão de eventos adversos, química do sangue e análises farmacocinéticas (PK) para os níveis plasmáticos de T3D-959.
Definição BOLD fMRI dos termos:
GoF (Goodness of Fit): O grau em que a extensão espacial e a magnitude das regiões de rede de modo padrão (DMN) de um sujeito correspondem àquelas de um grupo de controle de idosos.
Link Hippo-PreC (Hippocampus - Precuneus Link): A intensidade da correlação do sinal BOLD em estado de repouso entre as regiões de interesse do hipocampo e do precuneus.
GlobEff_DMN: (Eficiência global das regiões DMN): A eficiência global entre 11 regiões de rede de modo padrão pré-definidas.
GlobEff_AAL: (Eficiência Global das Regiões AAL): A eficiência global entre 90 regiões cerebrais pré-definidas com base na rotulagem anatômica automatizada.
ALFF_lPCC_PreC: Amplitude das Flutuações de Baixa Frequência (ALFF) do córtex cingulado posterior esquerdo (PCC) e precuneus (PreC).
ALFF_rPCC_PreC: ALFF do PCC direito e precuneus. fALFF_lPCC_PreC: Relação ALFF do PCC esquerdo e precuneus. fALFF_rPCC_PreC: Relação ALFF do PCC direito e precuneus. ReHo_lPCC_PreC: Homogeneidade Regional em PCC e PreC esquerdos. ReHo_rPCC_PreC: Homogeneidade regional em PCC e PreC direitos. ALFF_lIPL: ALFF do lóbulo parietal inferior esquerdo (IPL). ALFF_rIPL: ALFF do IPL direito. fALFF_lIPL: Razão ALFF do IPL esquerdo. fALFF_rIPL : Razão ALFF do IPL direito. ReHo_lIPL: Homogeneidade regional em IPL esquerdo. ReHo_rIPL: Homogeneidade Regional em IPL à direita.
Extensão de Acesso Expandido: Esta é uma extensão de 10 visitas de rótulo aberto para até 5 indivíduos que concluíram o protocolo T3D959-201 e cujos cuidadores e médicos solicitaram a continuação do tratamento em um protocolo de acesso expandido. Todos os indivíduos inscritos neste estudo serão tratados com 15 mg q.d. dose de T3D959 por seis meses, independentemente do nível de dose atribuído no estudo principal. Uma avaliação contínua de risco/benefício pelo investigador será realizada em cada visita para determinar a necessidade de continuação do tratamento. Os indivíduos serão avaliados quanto à segurança e tolerabilidade ao T3D-959 e avaliados quanto a alterações da função cognitiva basal por meio do teste ADAS-Cog11 e DSST e mudança global por meio do teste CIBIC-plus.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Delray Beach, Florida, Estados Unidos, 33445
- Brain Matters Research
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33137
- Miami Jewish Health Systems
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
- New Hope Clinical Research
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Atende aos critérios para DA leve a moderada com pontuação de Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) de 14 a 26
- Classificação clínica de demência = 0,5 a 2,0
- Hachinski modificado menor ou igual a 4
- Um diagnóstico clínico de DA de acordo com os critérios NINCDS-ADRDA
- Washout de medicação psicoativa (exceto antidepressivos): pelo menos 4 semanas antes da linha de base
- Estabilidade de todos os medicamentos permitidos por 4-12 semanas antes da linha de base
- Acuidade visual e auditiva adequada para testes neuropsicológicos
- Monitoramento domiciliar disponível para supervisão de medicamentos
Critério de exclusão:
- Diabetes instável ou uso de insulina
- Incapaz de participar do escaneamento FDG-PET
- Incapacidade de se submeter a uma ressonância magnética cerebral clínica
- Diagnóstico de doença neurológica/psiquiátrica significativa diferente da DA
- História de insuficiência cardíaca congestiva moderada ou grave, NYHA classe III ou IV, nos 12 meses anteriores à linha de base.
- Evento cardiovascular anterior nos últimos 6 meses antes da linha de base
- O sujeito está grávida ou amamentando.
- Níveis de ALT e/ou AST duas vezes acima do limite superior do normal; níveis de bilirrubina superiores a 2 mg/dL; creatinina sérica >1,5 mg/dL em homens ou > 1,4 mg/dL em mulheres.
- Atual ou histórico de distúrbio grave ou instável (médico ou psiquiátrico) que requer tratamento que pode tornar improvável que o sujeito conclua o estudo.
- Uso atual de fluvoxamina.
- Uso instável atual de varfarina.
- Uso atual (dentro de 30 dias da linha de base, visita 2) de certos medicamentos altamente ligados a proteínas
- Malignidade nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não melanoma, câncer de próstata estável e não progressivo que não requer tratamento ou câncer cervical in situ).
- História conhecida de HIV, hepatite B ou hepatite C.
- Pressão arterial superior a 160/100 mmHg.
- Intolerância conhecida ou suspeita ou hipersensibilidade aos medicamentos do estudo, compostos intimamente relacionados ou qualquer um de seus ingredientes declarados.
- História de abuso de álcool, drogas ou dependência (exceto dependência de nicotina) dentro de 2 anos.
- Uso de terapias de redução de amiloide em investigação dentro de dois meses antes da linha de base
- Ter participado de qualquer outro estudo experimental ou recebido um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da linha de base
- Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção de qualquer substância medicamentosa
- Reside em hospital ou unidade de cuidados continuados de moderada a alta dependência.
- Não ambulatório ou em cadeira de rodas
- História de dificuldades de deglutição.
- Evidência de patologia clinicamente relevante que, na opinião do investigador, possa interferir nos resultados do estudo ou colocar em risco a segurança do sujeito.
Extensão de acesso expandido:
Os indivíduos devem continuar a atender aos critérios de inclusão/exclusão do estudo principal para garantir a segurança contínua para continuar em uma extensão de estudo de 6 meses
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: T3D-959 3mg
Nove indivíduos tomarão 3 mg por via oral uma vez ao dia durante duas semanas, com ou sem alimentos.
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A dosagem de 3 mg é fornecida como cápsulas de 1 mg (três cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 10 mg é fornecida como cápsulas de 5 mg (duas cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 30 mg é fornecida como cápsulas de 5 mg ou 15 mg (seis cápsulas de 5 mg cápsulas ou duas cápsulas de 15 mg tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 90 mg é fornecida como cápsulas de 15 mg (seis cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral)
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Experimental: T3D-959 10mg
Nove indivíduos tomarão 10 mg por via oral uma vez ao dia durante duas semanas, com ou sem alimentos.
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A dosagem de 3 mg é fornecida como cápsulas de 1 mg (três cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 10 mg é fornecida como cápsulas de 5 mg (duas cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 30 mg é fornecida como cápsulas de 5 mg ou 15 mg (seis cápsulas de 5 mg cápsulas ou duas cápsulas de 15 mg tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 90 mg é fornecida como cápsulas de 15 mg (seis cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral)
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Experimental: T3D-959 30mg
Nove indivíduos tomarão 30 mg por via oral uma vez ao dia durante duas semanas, com ou sem alimentos.
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A dosagem de 3 mg é fornecida como cápsulas de 1 mg (três cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 10 mg é fornecida como cápsulas de 5 mg (duas cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 30 mg é fornecida como cápsulas de 5 mg ou 15 mg (seis cápsulas de 5 mg cápsulas ou duas cápsulas de 15 mg tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 90 mg é fornecida como cápsulas de 15 mg (seis cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral)
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Experimental: T3D-959 90mg
Nove indivíduos tomarão 90 mg por via oral uma vez ao dia durante duas semanas, com ou sem alimentos.
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A dosagem de 3 mg é fornecida como cápsulas de 1 mg (três cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 10 mg é fornecida como cápsulas de 5 mg (duas cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 30 mg é fornecida como cápsulas de 5 mg ou 15 mg (seis cápsulas de 5 mg cápsulas ou duas cápsulas de 15 mg tomadas uma vez ao dia por via oral) A dosagem de 90 mg é fornecida como cápsulas de 15 mg (seis cápsulas, tomadas uma vez ao dia por via oral)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alteração da linha de base (final do tratamento - linha de base) para imagens de FDG-PET com cérebro total e substância branca como região de referência
Prazo: após 14 dias de tratamento
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Alterações no metabolismo relativo da glicose no cérebro (delta R CMRgl) foram medidas por FDG-PET.
Em cada ponto de tempo, é determinada uma proporção da leitura de PET em uma região de interesse pré-definida (sROI), conhecida por ser afetada pela DA, e em uma região de referência (RR) que é poupada na DA.
Esta relação é definida como "índice sROI" (região poupada).
Um segundo RR, substância branca cerebral (WM), também foi usado neste cálculo: valor do índice sROI" (WM).
delta sROI é definido como alteração nos valores do índice sROI, ao longo do período de tratamento.
Neste estudo, procuramos alterações no delta sROI com doses crescentes de T3D-959.
Alterações dependentes da dose no delta sROI (AD poupado) são comparadas com aquelas observadas com o WM como o RR: delta sROI (WM).
Alterações relacionadas à dose no delta sROI sugerem que o T3D-959 está entrando no cérebro e efetuando o metabolismo da glicose de maneira dependente da dose.
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após 14 dias de tratamento
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O efeito do tratamento com T3D-959 nas alterações no sinal dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) em estado de repouso em imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) das áreas cerebrais associadas a tarefas cognitivas.
Prazo: após 14 dias de tratamento
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Alterações nos parâmetros BOLD fMRI, como GoF (ver Descrição do estudo) ao longo de duas semanas de tratamento, foram obtidas neste estudo.
BOLD fMRI tem sido usado em estudos transversais e longitudinais de indivíduos com Alzheimer, por exemplo, nos estudos da Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative.
No entanto, nenhum estudo monitorando redes de modo padrão mediu parâmetros como GoF, no contexto de uma terapêutica AD eficaz, como resultado, é difícil interpretar as pequenas alterações observadas listadas nos parâmetros BOLD fMRI obtidos neste estudo.
Em vez disso, as alterações nos parâmetros BOLD fMRI listados (EOT - BL) são relatadas sem interpretação.
Esses valores representam mudanças nos padrões de conectividade fMRI ao longo do tempo e não têm unidade.
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após 14 dias de tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança da linha de base na pontuação do teste de substituição de símbolo de dígito
Prazo: após 14 dias de tratamento
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O teste de substituição de símbolos de dígitos avalia atenção, velocidade psicomotora, escaneamento complexo, rastreamento visual e memória imediata.
Este teste consiste em 4 linhas cada uma com 25 pequenos quadrados em branco; acima de cada quadrado há um número entre 1 e 9.
No topo está uma 'chave', que combina cada número (1 a 9) com um símbolo desconhecido.
O participante tem 90 segundos para trabalhar o mais rápido possível (da esquerda para a direita nas linhas) para preencher cada quadrado em branco com o símbolo apropriado com base no número acima do quadrado.
Os resultados são apresentados como número total correto; portanto, números mais baixos indicam maior comprometimento.
As pontuações no DSST variam de 0 a 93.
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após 14 dias de tratamento
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Mudança da linha de base na pontuação total da escala de avaliação da doença de Alzheimer de 11 itens - subescala cognitiva
Prazo: após 14 dias de tratamento
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A Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer com 11 itens (ADAS-Cog 11) é um instrumento psicométrico que avalia memória, atenção, raciocínio, linguagem, orientação e praxia.
A pontuação pode variar entre 0 e 70.
Uma pontuação mais alta indica mais comprometimento cognitivo.
Uma mudança positiva no escore indica piora cognitiva.
A pontuação mínima de gravidade é 0 e a pontuação máxima de gravidade é 70.
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após 14 dias de tratamento
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Segurança e tolerabilidade do tratamento com T3D-959 durante um período de 2 semanas em indivíduos com DA leve a moderada. Novo
Prazo: após 14 dias de tratamento
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Número de participantes com eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento, conforme avaliado pela análise de eventos adversos, incluindo sintomas e achados anormais em exames físicos e neurológicos e exames laboratoriais padrão.
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após 14 dias de tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: John Didsbury, Ph.D., T3DTherapeutics, Inc.
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Tong M, Dominguez C, Didsbury J, de la Monte SM. Targeting Alzheimer's Disease Neuro-Metabolic Dysfunction with a Small Molecule Nuclear Receptor Agonist (T3D-959) Reverses Disease Pathologies. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2016 Jun;6(3):238. doi: 10.4172/2161-0460.1000238. Epub 2016 Jun 3.
- Tong M, Deochand C, Didsbury J, de la Monte SM. T3D-959: A Multi-Faceted Disease Remedial Drug Candidate for the Treatment of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(1):123-38. doi: 10.3233/JAD-151013.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- T3D959-201
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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