Toteutettavuustutkimus potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen Alzheimerin tauti
Vaiheen 2a toteutettavuustutkimus T3D-959:stä potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen Alzheimerin tauti
Tutkimus on satunnaistettu, rinnakkainen, 4 annoksen malli koehenkilöillä, joilla on lievä tai keskivaikea Alzheimerin tauti. Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan yhtä neljästä T3D-959-annoksesta. Koehenkilöillä arvioidaan muutoksia lähtötilanteesta aivojen glukoosin aineenvaihduntanopeudessa (FDG-PET-kuvaus), aivoturson toiminnallisessa liitettävyydessä (BOLD-fMRI) ja kognitiivisissa toiminnoissa (ADAS-Cog11 ja DSST) sekä turvallisuus ja siedettävyys. T3D-959:ään.
Laajennettu käyttöoikeus on suunniteltu tarjoamaan tutkimuslääkityksen saanti niille koehenkilöille, jotka ovat suorittaneet päätutkimuksen ja pyytäneet käytön jatkamista.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
T3D-959 on suun kautta annettava, kerran päivässä annettava, pienimolekyylinen kaksoisnukleaarinen reseptoriagonisti, jonka on osoitettu eläinkokeissa ja vaiheen 1 tutkimuksissa normaaleilla ihmisillä olevan turvallinen ja hyvin siedetty. Tämän AD-potilailla tehdyn kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on osoittaa mekaaninen todiste siitä, että T3D-959 voi tuottaa toivottuja muutoksia aivojen glukoosiaineenvaihdunnassa ja toiminnallisessa yhteyksissä, mikä saattaa viitata kognitiivisen parantumisen mahdollisuuteen. Testattava terapeuttinen lähestymistapa perustuu kahteen olettamukseen; (A) useiden sairauden patologioiden parantaminen yhdellä hoidolla voi tarjota paremman kliinisen hyödyn kuin terapeuttiset lähestymistavat, jotka kohdistuvat yhteen patologiaan, ja (B) korjaavat insuliiniresistenssiä aivoissa (korreloivat voimakkaasti AD:n kanssa ja mahdollisen AD-patofysiologian avaintekijän kanssa) ) ja perifeerisesti voi parantaa sairautta.
Aivot tarvitsevat kiinteän insuliinisignaalin metabolisen homeostaasin ja hermosolujen plastisuuden vuoksi. Insuliiniresistenssi häiritsee energiatasapainoa ja signaaliverkkoja, joita tarvitaan monenlaisiin toimintoihin. Insuliinin heikentynyt signalointi hermosoluissa tehostaa apoptoosia, edistää Abeta1-42:n indusoimaa oksidatiivista solukuolemaa, lisää Abeta1-42:n eritystä, estää solunulkoisten Abeta-oligomeerien poistumisen ja lisää plakkikuormia. Kasvava joukko todisteita viittaa siihen, että aivojen insuliiniresistenssi edistää tai mahdollisesti on avainpatologioiden laukaisinta AD:ssa, ja sitä tukevat havaitut muutokset insuliinin signalointimolekyylien tasoissa AD:n etuaivoissa ja niihin liittyvät muutokset muistissa. Prekliiniset tutkimukset eläimillä ovat osoittaneet T3D-959:n insuliiniherkistävän vaikutuksen ja kyvyn parantaa useita AD:n patologioita rotan sairausmallissa.
Tämä ei-plasebokontrolloitu tutkimus suoritetaan yhdestä kolmeen kliinisessä keskuksessa. Kolmekymmentäkuusi (36) potilasta, joilla on lievä tai keskivaikea Alzheimerin tauti, määrätään satunnaisesti saamaan kerran päivässä suun kautta annettavaa hoitoa 3 mg:n, 10 mg:n, 30 mg:n tai 90 mg:n annoksilla T3D-959:ää. Osallistujia hoidetaan kahden viikon ajan, ja heille suoritetaan lähtötilanteessa ja kahden viikon kuluttua; FDG-PET-skannaukset aivojen glukoosiaineenvaihdunnan mittaamiseen, BOLD-fMRI-skannaukset aivoturson toiminnallisen liitettävyyden mittaamiseen, laskimoverinäytteet biomarkkerianalyysiä ja ApoE-genotyypitystä varten sekä ADAS-Cog11- ja DSST-kognitiiviset testaukset. Lääkkeen mahdollisten toksisuuksien seurantaa varten kohteille suoritetaan fyysinen tutkimus, neurologinen tutkimus, haittatapahtumien tarkastelu, veren kemiat ja farmakokineettiset (PK) analyysit plasman T3D-959-tasoille.
BOLD fMRI termien määritelmä:
GoF (Goodness of Fit): Se, missä määrin yhden kohteen oletustilan verkon (DMN) alueiden avaruudellinen laajuus ja suuruus vastaavat vanhusten vertailuryhmän alueita.
Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link): lepotilan BOLD-signaalin korrelaatiovoimakkuus hippokampuksen ja kiinnostavien precuneus-alueiden välillä.
GlobEff_DMN: (Global Efficiency from DMN Regions): Maailmanlaajuinen tehokkuus 11 ennalta määritetyn oletustilan verkkoalueen välillä.
GlobEff_AAL: (Global Efficiency from AAL Regions): Maailmanlaajuinen tehokkuus 90 ennalta määritellyn aivoalueen joukossa, joka perustuu automaattiseen anatomiseen merkintään.
ALFF_lPCC_PreC: Matalataajuisten vaihteluiden amplitudi (ALFF) vasemmasta posteriorisesta cingulaattikuoresta (PCC) ja precuneuksesta (PreC).
ALFF_rPCC_PreC: ALFF oikeasta PCC:stä ja precuneuksesta. fALFF_lPCC_PreC: Suhde ALFF vasemmasta PCC:stä ja precuneuksesta. fALFF_rPCC_PreC: Suhde ALFF oikeasta PCC:stä ja precuneuksesta. ReHo_lPCC_PreC: Alueellinen homogeenisuus vasemmassa PCC:ssä ja PreC:ssä. ReHo_rPCC_PreC: Alueellinen homogeenisuus oikeanpuoleisessa PCC:ssä ja PreC:ssä. ALFF_lIPL: ALFF vasemmasta parietaalilobuluksesta (IPL). ALFF_rIPL: ALFF oikealta IPL:ltä. fALFF_lIPL: Suhde ALFF vasemmalta IPL:ltä. fALFF_rIPL : Suhde ALFF oikealta IPL:ltä. ReHo_lIPL: Alueellinen homogeenisuus vasemmassa IPL:ssä. ReHo_rIPL: Alueellinen homogeenisuus oikeanpuoleisessa IPL:ssä.
Expanded Access Extension: Tämä on avoin 10 käynnin laajennus enintään viidelle koehenkilölle, jotka ovat suorittaneet T3D959-201-protokollan ja joiden hoitajat ja lääkäri pyysivät jatkohoitoa laajennetussa käyttöoikeusprotokollassa. Kaikkia tähän tutkimukseen osallistuvia henkilöitä hoidetaan 15 mg:lla q.d. T3D959:n annosta kuuden kuukauden ajan riippumatta heidän päätutkimuksessa määritetystä annostasosta. Tutkija tekee jatkuvan riski-hyötyarvioinnin jokaisella käynnillä hoidon jatkamisen tarpeen määrittämiseksi. Koehenkilöiden turvallisuus ja siedettävyys T3D-959:lle arvioidaan ja kognitiivisten toimintojen perustason muutokset arvioidaan ADAS-Cog11- ja DSST-testauksella ja globaali muutos CIBIC-plus-testillä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Florida
-
Delray Beach, Florida, Yhdysvallat, 33445
- Brain Matters Research
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33137
- Miami Jewish Health Systems
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Yhdysvallat, 28204
- New Hope Clinical Research
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Täyttää lievän tai keskivaikean AD:n kriteerit ja Mini-Mental State Examination (MMSE) -pisteet 14–26
- Kliinisen dementian luokitus = 0,5-2,0
- Muokattu Hachinski pienempi tai yhtä suuri kuin 4
- AD:n kliininen diagnoosi NINCDS-ADRDA-kriteerien mukaan
- Psykoaktiivisten lääkkeiden (muiden kuin masennuslääkkeiden) poisto: vähintään 4 viikkoa ennen lähtötilannetta
- Kaikkien sallittujen lääkkeiden stabiilisuus 4-12 viikkoa ennen lähtötasoa
- Näön ja kuulon tarkkuus on riittävä neuropsykologiseen testaukseen
- Lääkkeiden valvontaa varten saatavilla kotiseuranta
Poissulkemiskriteerit:
- Epävakaa diabetes tai insuliinin käyttö
- FDG-PET-skannaukseen ei voi osallistua
- Kyvyttömyys käydä läpi kliinistä aivojen MRI-tutkimusta
- Muiden kuin AD:n merkittävien neurologisten/psykiatristen sairauksien diagnoosi
- Keskivaikea tai vaikea sydämen vajaatoiminta, NYHA-luokka III tai IV, 12 kuukauden aikana ennen lähtötasoa.
- Aiempi kardiovaskulaarinen tapahtuma viimeisen 6 kuukauden aikana ennen lähtötilannetta
- Kohde on raskaana tai imettää.
- ALT- ja/tai AST-tasot, jotka ovat kaksi kertaa normaalin ylärajaa korkeammat; bilirubiinitasot, jotka ylittävät 2 mg/dl; seerumin kreatiniini > 1,5 mg/dl miehillä tai > 1,4 mg/dl naisilla.
- Nykyinen tai aiempi vakava tai epävakaa häiriö (lääketieteellinen tai psykiatrinen), joka vaatii hoitoa ja jonka vuoksi tutkimusta ei todennäköisesti saada päätökseen.
- Fluvoksamiinin nykyinen käyttö.
- Varfariinin nykyinen epävakaa käyttö.
- Tiettyjen voimakkaasti proteiineihin sitoutuneiden lääkkeiden nykyinen käyttö (30 päivän sisällä lähtötilanteesta, käynti 2).
- Pahanlaatuinen kasvain viimeisen 5 vuoden aikana (muu kuin ei-melanooma ihosyöpä, vakaa, ei-progressiivinen eturauhassyöpä, joka ei vaadi hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä).
- Tunnettu HIV, B- tai C-hepatiitti.
- Verenpaine yli 160/100 mmHg.
- Tunnettu tai epäilty intoleranssi tai yliherkkyys tutkimuslääkkeille, lähisukuisille yhdisteille tai jollekin niiden ainesosalle.
- Alkoholin, huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus (paitsi nikotiiniriippuvuus) kahden vuoden sisällä.
- Tutkittavia amyloidia alentavia hoitoja käytetään kahden kuukauden sisällä ennen lähtötasoa
- olet osallistunut mihin tahansa muuhun tutkimustutkimukseen tai saanut tutkimuslääkettä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen lähtötasoa
- Mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka voi merkittävästi muuttaa minkä tahansa lääkeaineen imeytymistä
- Asuu sairaalassa tai keskivaikean tai suuren riippuvuuden jatkuvan hoidon laitoksessa.
- Ei liikkuva tai pyörätuoliin sidottu
- Nielemisvaikeuksien historia.
- Todisteet kliinisesti merkityksellisestä patologiasta, joka tutkijan mielestä voisi häiritä tutkimustuloksia tai vaarantaa tutkittavan turvallisuuden.
Laajennettu käyttöoikeuslaajennus:
Koehenkilöiden on edelleen täytettävä tärkeimmät tutkimukseen sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit varmistaakseen jatkuvan turvallisuuden jatkaakseen 6 kuukauden jatkotutkimusta
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: SATUNNAISTUNA
- Inventiomalli: RINNAKKAISET
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: T3D-959 3 mg
Yhdeksän koehenkilöä ottaa 3 mg suun kautta kerran päivässä kahden viikon ajan ruoan kanssa tai ilman.
|
3 mg:n annos toimitetaan 1 mg:n kapseleina (kolme kapselia, kerran päivässä suun kautta) 10 mg:n annos on 5 mg:n kapseleina (kaksi kapselia, kerran päivässä suun kautta) 30 mg:n annos toimitetaan joko 5 mg:n tai 15 mg:n kapseleina (kuusi 5 mg kapselit tai kaksi 15 mg:n kapselia kerran päivässä suun kautta) 90 mg:n annos toimitetaan 15 mg:n kapseleina (kuusi kapselia kerran päivässä suun kautta)
|
|
Kokeellinen: T3D-959 10 mg
Yhdeksän koehenkilöä ottaa 10 mg suun kautta kerran päivässä kahden viikon ajan ruoan kanssa tai ilman.
|
3 mg:n annos toimitetaan 1 mg:n kapseleina (kolme kapselia, kerran päivässä suun kautta) 10 mg:n annos on 5 mg:n kapseleina (kaksi kapselia, kerran päivässä suun kautta) 30 mg:n annos toimitetaan joko 5 mg:n tai 15 mg:n kapseleina (kuusi 5 mg kapselit tai kaksi 15 mg:n kapselia kerran päivässä suun kautta) 90 mg:n annos toimitetaan 15 mg:n kapseleina (kuusi kapselia kerran päivässä suun kautta)
|
|
Kokeellinen: T3D-959 30 mg
Yhdeksän koehenkilöä ottaa 30 mg suun kautta kerran päivässä kahden viikon ajan ruoan kanssa tai ilman.
|
3 mg:n annos toimitetaan 1 mg:n kapseleina (kolme kapselia, kerran päivässä suun kautta) 10 mg:n annos on 5 mg:n kapseleina (kaksi kapselia, kerran päivässä suun kautta) 30 mg:n annos toimitetaan joko 5 mg:n tai 15 mg:n kapseleina (kuusi 5 mg kapselit tai kaksi 15 mg:n kapselia kerran päivässä suun kautta) 90 mg:n annos toimitetaan 15 mg:n kapseleina (kuusi kapselia kerran päivässä suun kautta)
|
|
Kokeellinen: T3D-959 90 mg
Yhdeksän koehenkilöä ottaa 90 mg suun kautta kerran päivässä kahden viikon ajan ruoan kanssa tai ilman.
|
3 mg:n annos toimitetaan 1 mg:n kapseleina (kolme kapselia, kerran päivässä suun kautta) 10 mg:n annos on 5 mg:n kapseleina (kaksi kapselia, kerran päivässä suun kautta) 30 mg:n annos toimitetaan joko 5 mg:n tai 15 mg:n kapseleina (kuusi 5 mg kapselit tai kaksi 15 mg:n kapselia kerran päivässä suun kautta) 90 mg:n annos toimitetaan 15 mg:n kapseleina (kuusi kapselia kerran päivässä suun kautta)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötilanteesta (hoidon lopetus - lähtötilanne) FDG-PET-kuvannoksi kokoaivoilla ja valko-aineella vertailualueena
Aikaikkuna: 14 päivän hoidon jälkeen
|
Muutokset suhteellisessa aivojen glukoosiaineenvaihdunnassa (delta R CMRgl) mitattiin FDG-PET:llä.
Joka ajankohtana määritetään PET-lukeman suhde ennalta määrätyllä kiinnostuksen kohteena olevalla alueella (sROI), johon AD vaikuttaa, ja vertailualueella (RR), joka on säästetty AD:ssa.
Tämä suhde määritellään "sROI-indeksiksi" (säästöalueeksi).
Tässä laskennassa käytettiin myös toista RR:tä, aivojen valkoista ainetta (WM): sROI-indeksi" (WM) -arvo.
delta sROI määritellään muutokseksi sROI-indeksiarvoissa hoitojakson aikana.
Tässä tutkimuksessa etsimme muutoksia delta sROI:ssa T3D-959:n kasvavilla annoksilla.
Annosriippuvaisia muutoksia delta sROI:ssa (AD säästynyt) verrataan WM:llä havaittuihin muutoksiin RR: delta sROI (WM).
Annoksiin liittyvät muutokset delta sROI:ssa viittaavat siihen, että T3D-959 pääsee aivoihin ja vaikuttaa glukoosiaineenvaihduntaan annoksesta riippuvaisella tavalla.
|
14 päivän hoidon jälkeen
|
|
T3D-959-hoidon vaikutus lepotilan veren happitasosta riippuvaisen (BOLD) signaalin muutoksiin kognitiivisiin tehtäviin liittyvien aivoalueiden toiminnallisessa magneettikuvauksessa (fMRI).
Aikaikkuna: 14 päivän hoidon jälkeen
|
Tässä tutkimuksessa havaittiin muutoksia BOLD fMRI-parametreissa, kuten GoF (katso tutkimuksen kuvaus) kahden viikon hoidon aikana.
BOLD fMRI:tä on käytetty Alzheimerin potilaiden poikkileikkaus- ja pitkittäistutkimuksissa, esimerkiksi Alzheimerin taudin Neuroimaging Initiative -tutkimuksissa.
Mikään Default Mode Networks -verkkoa valvova tutkimus ei kuitenkaan mitannut parametreja, kuten GoF, tehokkaan AD-hoidon yhteydessä, minkä vuoksi on vaikea tulkita havaittuja pieniä muutoksia, jotka on lueteltu tässä tutkimuksessa saaduissa BOLD fMRI-parametreissa.
Sen sijaan muutokset luetelluissa BOLD fMRI -parametreissa (EOT - BL) raportoidaan ilman tulkintaa.
Nämä arvot edustavat muutoksia fMRI-yhteyskuvioissa ajan myötä, ja ne ovat yksiköttömiä.
|
14 päivän hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos lähtötasosta numerosymbolien korvaustestin tuloksessa
Aikaikkuna: 14 päivän hoidon jälkeen
|
Numerosymbolien korvaustesti arvioi tarkkaavaisuutta, psykomotorista nopeutta, monimutkaista skannausta, visuaalista seurantaa ja välitöntä muistia.
Tämä testi koostuu 4 rivistä, joissa kussakin on 25 pientä tyhjää ruutua; jokaisen neliön yläpuolella on luku väliltä 1-9.
Yläosassa on "avain", joka yhdistää jokaisen numeron (1 - 9) tuntemattoman symbolin kanssa.
Osallistujalla on 90 sekuntia aikaa työskennellä mahdollisimman nopeasti (vasemmalta oikealle rivien poikki) täyttääkseen jokainen tyhjä ruutu sopivalla symbolilla neliön yläpuolella olevan numeron perusteella.
Tulokset esitetään kokonaislukuina oikein; siksi pienemmät luvut osoittavat suurempaa heikkenemistä.
DSST:n pisteet vaihtelevat 0-93.
|
14 päivän hoidon jälkeen
|
|
Muutos lähtötasosta 11-kohdan Alzheimerin taudin arviointiasteikon kokonaispistemäärässä – kognitiivinen alaasteikko
Aikaikkuna: 14 päivän hoidon jälkeen
|
11-osainen Alzheimerin taudin arviointiasteikko (ADAS-Cog 11) on psykometrinen instrumentti, joka arvioi muistia, huomiokykyä, päättelyä, kieltä, suuntautumista ja käytäntöä.
Pisteet voivat vaihdella välillä 0-70.
Korkeampi pistemäärä tarkoittaa enemmän kognitiivista heikkenemistä.
Positiivinen muutos pistemäärässä osoittaa kognitiivisen heikkenemisen.
Vakavuusasteen vähimmäispistemäärä on 0 ja maksimi vakavuusaste on 70.
|
14 päivän hoidon jälkeen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
T3D-959-hoidon turvallisuus ja siedettävyys 2 viikon ajan potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea AD. Uusi
Aikaikkuna: 14 päivän hoidon jälkeen
|
Niiden osallistujien määrä, joilla oli hoitoon liittyviä haittatapahtumia (AE), joka on arvioitu haittatapahtumien analyysillä, mukaan lukien oireet ja fyysisten ja neurologisten tutkimusten sekä tavallisten laboratorioiden epänormaalit löydökset.
|
14 päivän hoidon jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: John Didsbury, Ph.D., T3DTherapeutics, Inc.
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Tong M, Dominguez C, Didsbury J, de la Monte SM. Targeting Alzheimer's Disease Neuro-Metabolic Dysfunction with a Small Molecule Nuclear Receptor Agonist (T3D-959) Reverses Disease Pathologies. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2016 Jun;6(3):238. doi: 10.4172/2161-0460.1000238. Epub 2016 Jun 3.
- Tong M, Deochand C, Didsbury J, de la Monte SM. T3D-959: A Multi-Faceted Disease Remedial Drug Candidate for the Treatment of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(1):123-38. doi: 10.3233/JAD-151013.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- T3D959-201
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .