Estudio de viabilidad en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada
Estudio de viabilidad de fase 2a de T3D-959 en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada
El estudio es un diseño aleatorizado, paralelo, de 4 dosis en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Los sujetos serán asignados al azar a una de las 4 dosis de T3D-959. Los sujetos serán evaluados en cuanto a los cambios desde el inicio en la tasa metabólica cerebral de la glucosa (imágenes FDG-PET), la conectividad funcional del hipocampo (BOLD-fMRI) y la función cognitiva (ADAS-Cog11 y DSST), así como la seguridad y la tolerabilidad. a T3D-959.
Se planea una extensión de acceso ampliada para brindar acceso a la medicación del estudio a los sujetos que hayan completado el estudio principal y solicitaron un uso continuado.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
T3D-959 es un agonista de receptor nuclear dual de molécula pequeña administrado por vía oral una vez al día que ha demostrado ser seguro y bien tolerado en estudios con animales y de fase 1 en sujetos humanos normales. El propósito de este estudio clínico en pacientes con EA es demostrar una prueba de concepto mecanicista de que T3D-959 puede producir los cambios deseados en el metabolismo de la glucosa cerebral y la conectividad funcional que pueden indicar un potencial de mejora cognitiva. El enfoque terapéutico a probar se basa en dos suposiciones; (A) la mejora de múltiples patologías en la enfermedad con una sola terapia puede proporcionar un beneficio clínico superior a los enfoques terapéuticos que se enfocan en una sola patología y (B) la corrección de la resistencia a la insulina en el cerebro (altamente correlacionada con la EA y un posible impulsor clave de la fisiopatología de la EA). ) y periféricamente puede ser un remedio para la enfermedad.
El cerebro requiere señalización integral de insulina para la homeostasis metabólica y la plasticidad neuronal. La resistencia a la insulina interrumpe el equilibrio energético y las redes de señalización necesarias para una amplia gama de funciones. La señalización deficiente de la insulina en las neuronas aumenta la apoptosis, promueve la muerte celular oxidativa inducida por Abeta1-42, aumenta la secreción de Abeta1-42, bloquea la eliminación de los oligómeros Abeta extracelulares y aumenta la carga de placa. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la resistencia a la insulina cerebral promueve o posiblemente sea el desencadenante de patologías clave en la EA y está respaldado por cambios observados en los niveles de moléculas de señalización de insulina en el cerebro anterior con EA y cambios asociados en la memoria. Los estudios preclínicos en animales han demostrado la actividad de sensibilización a la insulina de T3D-959 y la capacidad de mejorar múltiples patologías de EA en un modelo de enfermedad en ratas.
Este ensayo no controlado con placebo se llevará a cabo en uno a tres centros clínicos. Treinta y seis (36) pacientes con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada serán asignados aleatoriamente a un tratamiento administrado por vía oral una vez al día con dosis de 3 mg, 10 mg, 30 mg o 90 mg de T3D-959. Los participantes serán tratados durante dos semanas y se someterán al inicio ya las dos semanas; Exploraciones FDG-PET para medir el metabolismo de la glucosa cerebral, exploraciones BOLD fMRI para medir la conectividad funcional del hipocampo, extracciones de sangre venosa para el análisis de biomarcadores y genotipado ApoE, y pruebas cognitivas ADAS-Cog11 y DSST. Para monitorear las toxicidades potenciales del fármaco, los sujetos se someterán a un examen físico, examen neurológico, revisión de eventos adversos, química sanguínea y análisis farmacocinéticos (PK) para los niveles plasmáticos de T3D-959.
BOLD fMRI definición de términos:
GoF (bondad de ajuste): el grado en que la extensión espacial y la magnitud de las regiones de red de modo predeterminado (DMN) de un sujeto coinciden con las de un grupo de control de personas mayores.
Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link): la fuerza de correlación de la señal BOLD en estado de reposo entre las regiones de interés del hipocampo y precuneus.
GlobEff_DMN: (Eficiencia global de regiones DMN): la eficiencia global entre 11 regiones de red de modo predeterminado predefinidas.
GlobEff_AAL: (Eficiencia global de las regiones AAL): la eficiencia global entre 90 regiones cerebrales predefinidas en función del etiquetado anatómico automatizado.
ALFF_lPCC_PreC: Amplitud de las fluctuaciones de baja frecuencia (ALFF) de la corteza cingulada posterior izquierda (PCC) y precuneus (PreC).
ALFF_rPCC_PreC: ALFF de PCC derecho y precúneo. fALFF_lPCC_PreC: Ratio ALFF desde PCC izquierdo y precúneo. fALFF_rPCC_PreC: Ratio ALFF de PCC derecho y precúneo. ReHo_lPCC_PreC: Homogeneidad Regional en PCC izquierdo y PreC. ReHo_rPCC_PreC: Homogeneidad Regional en PCC derecho y PreC. ALFF_lIPL: ALFF del lóbulo parietal inferior izquierdo (IPL). ALFF_rIPL: ALFF desde la IPL derecha. fALFF_lIPL: relación ALFF desde la IPL izquierda. fALFF_rIPL : Relación ALFF desde la IPL derecha. ReHo_lIPL: Homogeneidad Regional en IPL izquierda. ReHo_rIPL: Homogeneidad Regional en IPL derecho.
Extensión de acceso expandido: esta es una extensión de 10 visitas de etiqueta abierta para hasta 5 sujetos que hayan completado el protocolo T3D959-201 y cuyos cuidadores y médicos solicitaron su tratamiento continuo en un protocolo de acceso expandido. Todos los sujetos inscritos en este estudio serán tratados con 15 mg q.d. dosis de T3D959 durante seis meses, independientemente del nivel de dosis asignado del estudio principal. En cada visita, el investigador realizará una evaluación continua de riesgos/beneficios para determinar la necesidad de continuar con el tratamiento. Se evaluará la seguridad y tolerabilidad de los sujetos a T3D-959 y se evaluarán los cambios desde la función cognitiva inicial a través de las pruebas ADAS-Cog11 y DSST y el cambio global a través de las pruebas CIBIC-plus.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Delray Beach, Florida, Estados Unidos, 33445
- Brain Matters Research
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33137
- Miami Jewish Health Systems
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28204
- New Hope Clinical Research
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cumple con los criterios para AD de leve a moderada con una puntuación de 14 a 26 en el Miniexamen del estado mental (MMSE)
- Clasificación de demencia clínica = 0,5 a 2,0
- Hachinski modificado menor o igual a 4
- Un diagnóstico clínico de DA según los criterios NINCDS-ADRDA
- Lavado de medicación psicoactiva (que no sean antidepresivos): al menos 4 semanas antes de la línea de base
- Estabilidad de todos los medicamentos permitidos durante 4 a 12 semanas antes de la línea base
- Agudeza visual y auditiva adecuada para pruebas neuropsicológicas.
- Monitoreo domiciliario disponible para supervisión de medicamentos
Criterio de exclusión:
- Diabetes inestable o uso de insulina
- No se puede participar en la exploración FDG-PET
- Incapacidad para someterse a una resonancia magnética del cerebro
- Diagnóstico de enfermedad neurológica/psiquiátrica importante distinta de la EA
- Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva moderada o grave, clase III o IV de la NYHA, en los 12 meses anteriores al inicio.
- Evento cardiovascular previo en los últimos 6 meses antes del inicio
- El sujeto está embarazada o amamantando.
- Niveles de ALT y/o AST que son el doble del límite superior de lo normal; niveles de bilirrubina que excedan los 2 mg/dL; creatinina sérica > 1,5 mg/dl en hombres o > 1,4 mg/dl en mujeres.
- Antecedentes o antecedentes de trastorno grave o inestable (médico o psiquiátrico) que requiere tratamiento y que puede hacer que el sujeto tenga pocas probabilidades de completar el estudio.
- Uso actual de fluvoxamina.
- Uso actual inestable de warfarina.
- Uso actual (dentro de los 30 días del inicio, visita 2) de ciertos medicamentos altamente ligados a proteínas
- Neoplasia maligna en los últimos 5 años (que no sea cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata estable, no progresivo que no requiera tratamiento o cáncer de cuello uterino in situ).
- Antecedentes conocidos de VIH, hepatitis B o hepatitis C.
- Presión arterial superior a 160/100 mmHg.
- Intolerancia o hipersensibilidad conocida o sospechada a los medicamentos del estudio, compuestos estrechamente relacionados o cualquiera de sus ingredientes declarados.
- Antecedentes de abuso o dependencia de alcohol o drogas (excepto dependencia de la nicotina) en los últimos 2 años.
- Uso de terapias de reducción de amiloide en investigación dentro de los dos meses anteriores a la línea de base
- Haber participado en cualquier otro estudio de investigación o haber recibido un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la línea de base
- Cualquier condición quirúrgica o médica que pueda alterar significativamente la absorción de cualquier sustancia farmacológica.
- Reside en un hospital o centro de atención continua de dependencia moderada a alta.
- No ambulatorio o en silla de ruedas
- Antecedentes de dificultades para tragar.
- Evidencia de patología clínicamente relevante que, en opinión del investigador, podría interferir con los resultados del estudio o poner en riesgo la seguridad del sujeto.
Extensión de acceso ampliado:
Los sujetos deben continuar cumpliendo con los criterios principales de inclusión/exclusión del estudio para garantizar la seguridad continua para continuar con una extensión del estudio de 6 meses.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: T3D-959 3mg
Nueve sujetos tomarán 3 mg por vía oral una vez al día durante dos semanas, con o sin alimentos.
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La dosis de 3 mg se presenta en cápsulas de 1 mg (tres cápsulas, una vez al día por vía oral) La dosis de 10 mg se presenta en cápsulas de 5 mg (dos cápsulas, una vez al día por vía oral) La dosis de 30 mg se presenta en cápsulas de 5 mg o de 15 mg (seis cápsulas de 5 mg cápsulas o dos cápsulas de 15 mg una vez al día por vía oral) La dosis de 90 mg se suministra en cápsulas de 15 mg (seis cápsulas, una vez al día por vía oral)
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Experimental: T3D-959 10mg
Nueve sujetos tomarán 10 mg por vía oral una vez al día durante dos semanas, con o sin alimentos.
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La dosis de 3 mg se presenta en cápsulas de 1 mg (tres cápsulas, una vez al día por vía oral) La dosis de 10 mg se presenta en cápsulas de 5 mg (dos cápsulas, una vez al día por vía oral) La dosis de 30 mg se presenta en cápsulas de 5 mg o de 15 mg (seis cápsulas de 5 mg cápsulas o dos cápsulas de 15 mg una vez al día por vía oral) La dosis de 90 mg se suministra en cápsulas de 15 mg (seis cápsulas, una vez al día por vía oral)
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Experimental: T3D-959 30mg
Nueve sujetos tomarán 30 mg por vía oral una vez al día durante dos semanas, con o sin alimentos.
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La dosis de 3 mg se presenta en cápsulas de 1 mg (tres cápsulas, una vez al día por vía oral) La dosis de 10 mg se presenta en cápsulas de 5 mg (dos cápsulas, una vez al día por vía oral) La dosis de 30 mg se presenta en cápsulas de 5 mg o de 15 mg (seis cápsulas de 5 mg cápsulas o dos cápsulas de 15 mg una vez al día por vía oral) La dosis de 90 mg se suministra en cápsulas de 15 mg (seis cápsulas, una vez al día por vía oral)
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Experimental: T3D-959 90mg
Nueve sujetos tomarán 90 mg por vía oral una vez al día durante dos semanas, con o sin alimentos.
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La dosis de 3 mg se presenta en cápsulas de 1 mg (tres cápsulas, una vez al día por vía oral) La dosis de 10 mg se presenta en cápsulas de 5 mg (dos cápsulas, una vez al día por vía oral) La dosis de 30 mg se presenta en cápsulas de 5 mg o de 15 mg (seis cápsulas de 5 mg cápsulas o dos cápsulas de 15 mg una vez al día por vía oral) La dosis de 90 mg se suministra en cápsulas de 15 mg (seis cápsulas, una vez al día por vía oral)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio (fin del tratamiento - inicio) para imágenes FDG-PET con todo el cerebro y la sustancia blanca como región de referencia
Periodo de tiempo: después de 14 días de tratamiento
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Los cambios en el metabolismo relativo de la glucosa cerebral (delta R CMRgl) se midieron mediante FDG-PET.
En cada punto de tiempo, se determina una proporción de la lectura de PET en una región de interés predefinida (sROI), que se sabe que se ve afectada por la EA, y en una región de referencia (RR) que no tiene EA.
Esta relación se define como "índice sROI" (región preservada).
En este cálculo también se utilizó un segundo RR, la sustancia blanca del cerebro (WM): valor del índice sROI (WM).
delta sROI se define como el cambio en los valores del índice sROI durante el período de tratamiento.
En este estudio buscamos cambios en el delta sROI con dosis crecientes de T3D-959.
Los cambios dependientes de la dosis en el delta sROI (AD ahorrado) se comparan con los observados con el WM como el RR: delta sROI (WM).
Los cambios relacionados con la dosis en el delta sROI sugieren que T3D-959 está entrando en el cerebro y afectando el metabolismo de la glucosa de forma dependiente de la dosis.
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después de 14 días de tratamiento
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El efecto del tratamiento con T3D-959 sobre los cambios en la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en estado de reposo en imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) de las áreas cerebrales asociadas con tareas cognitivas.
Periodo de tiempo: después de 14 días de tratamiento
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En este estudio se obtuvieron los cambios en los parámetros BOLD fMRI como el GoF (ver Descripción del estudio) en el transcurso de dos semanas de tratamiento.
BOLD fMRI se ha utilizado en estudios transversales y longitudinales de sujetos con Alzheimer, por ejemplo, en los estudios de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer.
Sin embargo, ningún estudio de monitoreo de redes de modo predeterminado midió parámetros como GoF, en el contexto de una terapia eficaz para la EA, como resultado, es difícil interpretar los pequeños cambios observados que se enumeran en los parámetros de resonancia magnética funcional en negrita obtenidos en este ensayo.
En su lugar, los cambios en los parámetros de fMRI en NEGRITA enumerados (EOT - BL) se informan sin interpretación.
Estos valores representan cambios en los patrones de conectividad de fMRI a lo largo del tiempo y no tienen unidades.
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después de 14 días de tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en la puntuación de la prueba de sustitución de símbolos de dígitos
Periodo de tiempo: después de 14 días de tratamiento
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La prueba de sustitución de símbolos de dígitos evalúa la atención, la velocidad psicomotora, la exploración compleja, el seguimiento visual y la memoria inmediata.
Esta prueba consta de 4 filas cada una con 25 pequeños cuadrados en blanco; encima de cada cuadrado hay un número entre 1 y 9.
En la parte superior hay una 'clave' que empareja cada número (del 1 al 9) con un símbolo desconocido.
El participante tiene 90 segundos para trabajar lo más rápido posible (de izquierda a derecha en las filas) para completar cada cuadrado en blanco con el símbolo apropiado según el número que se encuentra sobre el cuadrado.
Los resultados se presentan como número total correcto; por lo tanto, los números más bajos indican un mayor deterioro.
Las puntuaciones en el DSST oscilan entre 0 y 93.
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después de 14 días de tratamiento
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Cambio desde el inicio en la puntuación total de la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer de 11 ítems - Subescala cognitiva
Periodo de tiempo: después de 14 días de tratamiento
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La Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer de 11 ítems (ADAS-Cog 11) es un instrumento psicométrico que evalúa la memoria, la atención, el razonamiento, el lenguaje, la orientación y la praxis.
La puntuación puede oscilar entre 0 y 70.
Una puntuación más alta indica más deterioro cognitivo.
Un cambio positivo en la puntuación indica un empeoramiento cognitivo.
La puntuación de gravedad mínima es 0 y la puntuación de gravedad máxima es 70.
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después de 14 días de tratamiento
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad del tratamiento con T3D-959 durante un período de 2 semanas en sujetos con EA de leve a moderada. Nuevo
Periodo de tiempo: después de 14 días de tratamiento
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Número de participantes con eventos adversos (AA) relacionados con el tratamiento evaluados mediante el análisis de eventos adversos, incluidos los síntomas y los hallazgos anormales en los exámenes físicos y neurológicos, y los análisis de laboratorio estándar.
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después de 14 días de tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: John Didsbury, Ph.D., T3DTherapeutics, Inc.
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Tong M, Dominguez C, Didsbury J, de la Monte SM. Targeting Alzheimer's Disease Neuro-Metabolic Dysfunction with a Small Molecule Nuclear Receptor Agonist (T3D-959) Reverses Disease Pathologies. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2016 Jun;6(3):238. doi: 10.4172/2161-0460.1000238. Epub 2016 Jun 3.
- Tong M, Deochand C, Didsbury J, de la Monte SM. T3D-959: A Multi-Faceted Disease Remedial Drug Candidate for the Treatment of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(1):123-38. doi: 10.3233/JAD-151013.
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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- T3D959-201
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