轻度至中度阿尔茨海默病受试者的可行性研究

T3D-959 是一种口服给药、每天给药一次的小分子双核受体激动剂，已在动物和正常人类受试者的 1 期研究中显示其安全且耐受性良好。 这项针对 AD 患者的临床研究的目的是证明 T3D-959 可以在大脑葡萄糖代谢和功能连接方面产生预期的变化，这可能表明认知改善的潜力。 待测试的治疗方法基于两个假设； (A) 通过单一疗法改善疾病的多种病理可能比针对单一病理的治疗方法提供更好的临床益处，以及 (B) 纠正大脑中的胰岛素抵抗，（与 AD 和 AD 病理生理学的潜在关键驱动因素高度相关) 和外围可能是疾病补救措施。

大脑需要完整的胰岛素信号来实现代谢稳态和神经元可塑性。 胰岛素抵抗破坏了广泛功能所需的能量平衡和信号网络。 神经元中受损的胰岛素信号增强细胞凋亡，促进 Abeta1-42 诱导的氧化性细胞死亡，增加 Abeta1-42 的分泌，阻止细胞外 Abeta 寡聚体的去除并增加斑块负荷。 越来越多的证据表明，大脑胰岛素抵抗促进或可能是 AD 关键病理的触发因素，并得到观察到的 AD 前脑胰岛素信号分子水平变化和相关记忆变化的支持。 动物临床前研究证明了 T3D-959 的胰岛素敏化活性以及改善大鼠疾病模型 AD 多种病理的能力。

这项非安慰剂对照试验将在一到三个临床中心进行。 三十六 (36) 名轻度至中度阿尔茨海默病患者将被随机分配接受每日一次的口服 3mg、10mg、30mg 或 90mg 剂量的 T3D-959 治疗。 参与者将接受为期两周的治疗，并将在基线和两周时接受治疗； FDG-PET 扫描测量大脑葡萄糖代谢，BOLD fMRI 扫描测量海马体的功能连通性，静脉抽血用于生物标志物分析和 ApoE 基因分型，以及 ADAS-Cog11 和 DSST 认知测试。 为了监测药物的潜在毒性，受试者将接受体格检查、神经学检查、不良事件审查、血液化学和 T3D-959 血浆水平的药代动力学 (PK) 分析。

BOLD fMRI 术语定义：

GoF（拟合优度）：一个受试者的默认模式网络 (DMN) 区域的空间范围和大小与老年对照组相匹配的程度。

Hippo-PreC 链接（海马体 - 楔前叶链接）：海马体和感兴趣的楔前叶区域之间的静息状态 BOLD 信号相关强度。

GlobEff_DMN：（来自 DMN 区域的全局效率）：11 个预定义默认模式网络区域之间的全局效率。

GlobEff_AAL：（来自 AAL 区域的全局效率）：基于自动解剖标记的 90 个预定义大脑区域的全局效率。

ALFF_lPCC_PreC：来自左后扣带皮层 (PCC) 和楔前叶 (PreC) 的低频波动幅度 (ALFF)。

ALFF_rPCC_PreC：来自右侧 PCC 和楔前叶的 ALFF。 fALFF_lPCC_PreC：左 PCC 和楔前叶的 ALFF 比率。 fALFF_rPCC_PreC：右侧 PCC 和楔前叶的 ALFF 比率。 ReHo_lPCC_PreC：左侧 PCC 和 PreC 的区域同质性。 ReHo_rPCC_PreC：右侧 PCC 和 PreC 的区域同质性。 ALFF_lIPL：来自左下顶叶小叶 (IPL) 的 ALFF。 ALFF_rIPL：来自右侧 IPL 的 ALFF。 fALFF_lIPL：左侧 IPL 的比率 ALFF。 fALFF_rIPL：来自右侧 IPL 的比率 ALFF。 ReHo_lIPL：左侧 IPL 的区域同质性。 ReHo_rIPL：右侧 IPL 的区域同质性。

扩展访问扩展：这是一个开放标签的 10 次访问扩展，最多可容纳 5 名已完成 T3D959-201 协议且其护理人员和医生要求在扩展访问协议中继续治疗的受试者。 参加本研究的所有受试者将接受 15mg q.d. 六个月的 T3D959 剂量，无论他们从主要研究中分配的剂量水平如何。 研究人员将在每次访问时进行持续的风险/收益评估，以确定是否需要继续治疗。 将评估受试者对 T3D-959 的安全性和耐受性，并通过 ADAS-Cog11 和 DSST 测试评估基线认知功能的变化，并通过 CIBIC-plus 测试评估整体变化。