Étude de faisabilité chez des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée

Le T3D-959 est un agoniste des récepteurs nucléaires à petite molécule, administré par voie orale et administré une fois par jour, qui s'est avéré sûr et bien toléré dans des études animales et de phase 1 chez des sujets humains normaux. Le but de cette étude clinique chez des patients atteints de MA est de démontrer une preuve de concept mécaniste selon laquelle le T3D-959 peut produire les changements souhaités dans le métabolisme cérébral du glucose et la connectivité fonctionnelle qui peuvent indiquer un potentiel d'amélioration cognitive. L'approche thérapeutique à tester repose sur deux hypothèses ; (A) l'amélioration de plusieurs pathologies de la maladie avec une seule thérapie peut fournir un bénéfice clinique supérieur aux approches thérapeutiques ciblant une seule pathologie et (B) la correction de la résistance à l'insuline dans le cerveau (fortement corrélée à la MA et facteur clé potentiel de la physiopathologie de la MA) ) et en périphérie peut être curatif de la maladie.

Le cerveau a besoin d'une signalisation intégrale de l'insuline pour l'homéostasie métabolique et la plasticité neuronale. La résistance à l'insuline perturbe l'équilibre énergétique et les réseaux de signalisation nécessaires à un large éventail de fonctions. La signalisation altérée de l'insuline dans les neurones améliore l'apoptose, favorise la mort cellulaire oxydative induite par Abeta1-42, augmente la sécrétion d'Abeta1-42, bloque l'élimination des oligomères Abeta extracellulaires et augmente les charges de plaque. Un nombre croissant de preuves suggèrent que la résistance à l'insuline cérébrale favorise ou est peut-être le déclencheur de pathologies clés dans la MA et est étayée par les changements observés dans les niveaux de molécules de signalisation de l'insuline dans les cerveaux antérieurs de la MA et les changements associés dans la mémoire. Des études précliniques chez l'animal ont démontré l'activité de sensibilisation à l'insuline du T3D-959 et sa capacité à améliorer de multiples pathologies de la MA dans un modèle de maladie chez le rat.

Cet essai contrôlé non placebo sera mené dans un à trois centres cliniques. Trente-six (36) patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée seront assignés au hasard à un traitement administré par voie orale une fois par jour avec des doses de 3 mg, 10 mg, 30 mg ou 90 mg de T3D-959. Les participants seront traités pendant deux semaines et subiront au départ et à deux semaines ; Analyses FDG-PET pour mesurer le métabolisme du glucose cérébral, analyses IRMf BOLD pour mesurer la connectivité fonctionnelle de l'hippocampe, prélèvements sanguins veineux pour l'analyse des biomarqueurs et le génotypage ApoE, et tests cognitifs ADAS-Cog11 et DSST. Pour surveiller les toxicités potentielles du médicament, les sujets subiront un examen physique, un examen neurologique, un examen des événements indésirables, des analyses chimiques du sang et des analyses pharmacocinétiques (PK) pour les taux plasmatiques de T3D-959.

Définition des termes IRMf en gras :

GoF (Goodness of Fit) : mesure dans laquelle l'étendue spatiale et l'ampleur des régions du réseau en mode par défaut (DMN) d'un sujet correspondent à celles d'un groupe témoin âgé.

Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link) : La force de corrélation du signal BOLD à l'état de repos entre les régions d'intérêt de l'hippocampe et du précuneus.

GlobEff_DMN : (Efficacité globale à partir des régions DMN) : L'efficacité globale parmi 11 régions de réseau en mode par défaut prédéfinies.

GlobEff_AAL : (Efficacité globale des régions AAL) : L'efficacité globale parmi 90 régions cérébrales prédéfinies sur la base d'un marquage anatomique automatisé.

ALFF_lPCC_PreC : Amplitude des fluctuations de basse fréquence (ALFF) du cortex cingulaire postérieur gauche (PCC) et du précuneus (PreC).

ALFF_rPCC_PreC : ALFF à partir du PCC droit et du précuneus. fALFF_lPCC_PreC : Ratio ALFF de PCC gauche et precuneus. fALFF_rPCC_PreC : Ratio ALFF entre PCC droit et precuneus. ReHo_lPCC_PreC : homogénéité régionale dans le PCC gauche et le PreC. ReHo_rPCC_PreC : Homogénéité régionale en PCC droit et PreC. ALFF_lIPL : ALFF du lobule pariétal inférieur gauche (IPL). ALFF_rIPL : ALFF à partir de l'IPL droit. fALFF_lIPL : Rapport ALFF à partir de l'IPL gauche. fALFF_rIPL : Ratio ALFF à partir de l'IPL droit. ReHo_lIPL : homogénéité régionale dans l'IPL gauche. ReHo_rIPL : homogénéité régionale dans l'IPL droit.

Extension d'accès élargi : Il s'agit d'une extension ouverte de 10 visites pour un maximum de 5 sujets qui ont terminé le protocole T3D959-201 et dont les soignants et le médecin ont demandé la poursuite du traitement dans un protocole d'accès élargi. Tous les sujets inscrits à cette étude seront traités avec un 15mg q.d. dose de T3D959 pendant six mois, quel que soit le niveau de dose qui leur a été attribué dans l'étude principale. Une évaluation continue du rapport bénéfice/risque par l'investigateur sera effectuée à chaque visite afin de déterminer la nécessité de poursuivre le traitement. Les sujets seront évalués pour la sécurité et la tolérabilité du T3D-959 et évalués pour les changements par rapport à la fonction cognitive de base via les tests ADAS-Cog11 et DSST et le changement global via les tests CIBIC-plus.