Mulighetsstudie i emner med mild til moderat Alzheimers sykdom

T3D-959 er en oralt administrert, administrert én gang daglig, småmolekylær dobbel nukleær reseptoragonist som har vist seg i dyre- og fase 1-studier på normale mennesker å være trygge og godt tolerert. Hensikten med denne kliniske studien hos AD-pasienter er å demonstrere mekanistisk bevis på at T3D-959 kan produsere ønskede endringer i cerebral glukosemetabolisme og funksjonell tilkobling som kan indikere potensial for kognitiv forbedring. Den terapeutiske tilnærmingen som skal testes er basert på to antagelser; (A) å lindre flere patologier i sykdommen med en enkelt terapi kan gi en overlegen klinisk fordel enn terapeutiske tilnærminger som retter seg mot en enkelt patologi og (B) korrigering av insulinresistens i hjernen, (høyt korrelert med AD og potensiell nøkkeldriver for AD patofysiologi ) og perifert kan være sykdomsavhjelpende.

Hjernen krever integrert insulinsignalering for metabolsk homeostase og nevronal plastisitet. Insulinresistens forstyrrer energibalansen og signalnettverk som trengs for et bredt spekter av funksjoner. Nedsatt insulinsignalering i nevroner øker apoptose, fremmer oksidativ celledød indusert av Abeta1-42, øker sekresjonen av Abeta1-42, blokkerer fjerning av ekstracellulære Abeta-oligomerer og øker plakkbelastningen. En voksende mengde bevis tyder på at hjernens insulinresistens fremmer eller muligens er utløseren av nøkkelpatologier i AD og støttes av observerte endringer i nivåer av insulinsignalmolekyler i AD-forhjernene og tilhørende endringer i hukommelsen. Prekliniske studier på dyr har vist den insulinsensibiliserende aktiviteten til T3D-959 og evnen til å forbedre flere patologier av AD i en rottemodell av sykdom.

Denne ikke-placebokontrollerte studien vil bli utført i ett til tre kliniske sentre. Trettiseks (36) pasienter med mild til moderat Alzheimers sykdom vil bli tilfeldig fordelt en gang daglig oralt administrert behandling med 3 mg, 10 mg, 30 mg eller 90 mg doser av T3D-959. Deltakerne vil bli behandlet i to uker og vil gjennomgå ved baseline og ved to uker; FDG-PET-skanninger for å måle hjernens glukosemetabolisme, BOLD fMRI-skanninger for å måle funksjonell tilkobling av hippocampus, venøse blodprøver for biomarkøranalyse og ApoE-genotyping, og ADAS-Cog11 og DSST kognitiv testing. For å overvåke potensielle toksisiteter av medikamentet vil forsøkspersonene gjennomgå fysisk undersøkelse, nevrologisk undersøkelse, bivirkningsgjennomgang, blodkjemi og farmakokinetiske (PK) analyser for T3D-959 plasmanivåer.

FET fMRI definisjon av termer:

GoF (Goodness of Fit): I hvilken grad den romlige utstrekningen og størrelsen til ett fags standardmodusnettverk (DMN)-regioner samsvarer med en eldre kontrollgruppe.

Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link): Den hviletilstand BOLD signalkorrelasjonsstyrken mellom hippocampus og precuneus regioner av interesse.

GlobEff_DMN: (Global effektivitet fra DMN-regioner): Den globale effektiviteten blant 11 forhåndsdefinerte nettverksregioner i standardmodus.

GlobEff_AAL: (Global effektivitet fra AAL-regioner): Den globale effektiviteten blant 90 forhåndsdefinerte cerebrale regioner basert på automatisert anatomisk merking.

ALFF_lPCC_PreC: Amplitude av lavfrekvente fluktuasjoner (ALFF) fra venstre bakre cingulate cortex (PCC) og precuneus (PreC).

ALFF_rPCC_PreC: ALFF fra høyre PCC og precuneus. fALFF_lPCC_PreC: Forhold ALFF fra venstre PCC og precuneus. fALFF_rPCC_PreC: Forhold ALFF fra høyre PCC og precuneus. ReHo_lPCC_PreC: Regional homogenitet i venstre PCC og PreC. ReHo_rPCC_PreC: Regional homogenitet i høyre PCC og PreC. ALFF_lIPL: ALFF fra venstre nedre parietal lobule (IPL). ALFF_rIPL: ALFF fra høyre IPL. fALFF_lIPL: Forhold ALFF fra venstre IPL. fALFF_rIPL : Forhold ALFF fra høyre IPL. ReHo_lIPL: Regional homogenitet i venstre IPL. ReHo_rIPL: Regional homogenitet i høyre IPL.

Expanded Access Extension: Dette er en åpen etikett på 10 besøksutvidelse for opptil 5 personer som har fullført T3D959-201-protokollen og hvis omsorgspersoner og lege ba om fortsatt behandling i en utvidet tilgangsprotokoll. Alle forsøkspersoner som er registrert i denne studien vil bli behandlet med en 15 mg q.d. dose av T3D959 i seks måneder, uavhengig av tildelt dosenivå fra hovedstudien. En fortsatt risiko-/nyttevurdering av etterforskeren vil bli utført ved hvert besøk for å fastslå behovet for behandlingsfortsettelse. Forsøkene vil bli vurdert for sikkerhet og tolerabilitet til T3D-959 og evaluert for endringer fra kognitiv funksjon ved baseline via ADAS-Cog11 og DSST-testing og global endring via CIBIC-pluss-testing.