Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Технико-экономическое обоснование у субъектов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести

26 июля 2018 г. обновлено: T3D Therapeutics, Inc.

Фаза 2a Технико-экономическое обоснование T3D-959 у субъектов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести

Исследование представляет собой рандомизированный параллельный дизайн с 4 дозами у субъектов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести. Субъекты будут рандомизированы для получения одной из 4 доз T3D-959. Субъектов будут оценивать на предмет изменений по сравнению с исходным уровнем скорости церебрального метаболизма глюкозы (визуализация FDG-PET), функциональной связи гиппокампа (BOLD-fMRI) и когнитивной функции (ADAS-Cog11 и DSST), а также оценивать безопасность и переносимость. к Т3Д-959.

Планируется расширить расширенный доступ, чтобы предоставить доступ к исследуемому лекарству субъектам, которые завершили основное исследование и запросили продолжение использования.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

T3D-959 представляет собой перорально вводимый один раз в день низкомолекулярный агонист двойных ядерных рецепторов, который, как было показано в исследованиях на животных и в исследованиях фазы 1 на нормальных людях, безопасен и хорошо переносится. Цель этого клинического исследования у пациентов с БА состоит в том, чтобы продемонстрировать механистическое доказательство концепции того, что T3D-959 может вызывать желаемые изменения метаболизма глюкозы в мозге и функциональной связи, которые могут указывать на потенциал для улучшения когнитивных функций. Испытываемый терапевтический подход основан на двух предположениях; (A) улучшение множественных патологий при заболевании с помощью одной терапии может обеспечить превосходящую клиническую пользу, чем терапевтические подходы, нацеленные на одну патологию, и (B) коррекция резистентности к инсулину в головном мозге (сильно коррелирует с БА и потенциальным ключевым фактором патофизиологии БА). ) и на периферии может быть излечивающим заболевание.

Мозгу требуется интегральная передача сигналов инсулина для метаболического гомеостаза и пластичности нейронов. Инсулинорезистентность нарушает энергетический баланс и сигнальные сети, необходимые для широкого спектра функций. Нарушение передачи сигналов инсулина в нейронах усиливает апоптоз, способствует окислительной гибели клеток, индуцированной Abeta1-42, увеличивает секрецию Abeta1-42, блокирует удаление внеклеточных олигомеров Abeta и увеличивает количество бляшек. Растущее количество данных свидетельствует о том, что резистентность мозга к инсулину способствует или, возможно, является триггером ключевых патологий при БА, и подтверждается наблюдаемыми изменениями уровней сигнальных молекул инсулина в переднем мозге при БА и связанными с этим изменениями в памяти. Доклинические исследования на животных продемонстрировали сенсибилизирующую инсулин активность T3D-959 и способность улучшать множественные патологии AD в модели заболевания у крыс.

Это неконтролируемое плацебо исследование будет проводиться в одном-трех клинических центрах. Тридцать шесть (36) пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести будут случайным образом распределены для перорального приема один раз в день дозами 3 мг, 10 мг, 30 мг или 90 мг T3D-959. Участники будут лечиться в течение двух недель и будут проходить лечение на исходном уровне и через две недели; Сканирование FDG-PET для измерения метаболизма глюкозы в мозге, сканирование BOLD fMRI для измерения функциональной связности гиппокампа, заборы венозной крови для анализа биомаркеров и генотипирования ApoE, а также когнитивное тестирование ADAS-Cog11 и DSST. Для мониторинга потенциальной токсичности препарата субъекты будут проходить физикальное обследование, неврологическое обследование, обзор нежелательных явлений, биохимический анализ крови и фармакокинетический (ФК) анализ уровней T3D-959 в плазме.

ЖИРНОЕ определение терминов фМРТ:

GoF (Goodness of Fit): степень, в которой пространственная протяженность и величина регионов сети режима по умолчанию (DMN) одного субъекта соответствует таковым в контрольной группе пожилых людей.

Связь Hippo-PreC (связь гиппокампа и предклинья): сила корреляции сигнала BOLD в состоянии покоя между интересующими областями гиппокампа и предклинья.

GlobEff_DMN: (Глобальная эффективность из регионов DMN): глобальная эффективность среди 11 предопределенных сетевых регионов режима по умолчанию.

GlobEff_AAL: (Глобальная эффективность по регионам AAL): глобальная эффективность среди 90 предопределенных областей мозга на основе автоматизированной анатомической маркировки.

ALFF_lPCC_PreC: Амплитуда низкочастотных колебаний (ALFF) от левой задней части поясной извилины (PCC) и предклинья (PreC).

ALFF_rPCC_PreC: ALFF из правого ЗПК и предклинья. fALFF_lPCC_PreC: Отношение ALFF от левого PCC и предклинья. fALFF_rPCC_PreC: Отношение ALFF от правого PCC и предклинья. ReHo_lPCC_PreC: Региональная гомогенность в левом PCC и PreC. ReHo_rPCC_PreC: Региональная гомогенность в правом PCC и PreC. ALFF_lIPL: ALFF из левой нижней теменной дольки (IPL). ALFF_rIPL: ALFF из правого IPL. fALFF_lIPL: отношение ALFF к левой IPL. fALFF_rIPL : Отношение ALFF к правому IPL. ReHo_lIPL: Региональная однородность в левой IPL. ReHo_rIPL: региональная однородность правой IPL.

Расширенный расширенный доступ: это открытое продление на 10 посещений для максимум 5 субъектов, которые завершили протокол T3D959-201 и чьи лица, осуществляющие уход, и врач запросили их продолжение лечения в протоколе расширенного доступа. Все субъекты, включенные в это исследование, будут получать 15 мг q.d. дозы T3D959 в течение шести месяцев, независимо от назначенного им уровня дозы из основного исследования. При каждом посещении исследователь будет проводить постоянную оценку соотношения риска и пользы для определения необходимости продолжения лечения. Субъектов будут оценивать на предмет безопасности и переносимости T3D-959, а также оценивать изменения по сравнению с исходными когнитивными функциями с помощью тестирования ADAS-Cog11 и DSST, а также глобальные изменения с помощью тестирования CIBIC-plus.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

36

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Florida
      • Delray Beach, Florida, Соединенные Штаты, 33445
        • Brain Matters Research
      • Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33137
        • Miami Jewish Health Systems
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Соединенные Штаты, 28204
        • New Hope Clinical Research

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 50 лет до 90 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Соответствует критериям БА легкой и средней степени тяжести с оценкой по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) от 14 до 26.
  • Клинический рейтинг деменции = от 0,5 до 2,0
  • Модифицированный Хачински меньше или равен 4
  • Клинический диагноз БА по критериям NINCDS-ADRDA
  • Отмена психоактивных препаратов (кроме антидепрессантов): не менее чем за 4 недели до исходного уровня
  • Стабильность всех разрешенных препаратов в течение 4-12 недель до исходного уровня
  • Острота зрения и слуха достаточна для нейропсихологического тестирования.
  • Домашний мониторинг доступен для наблюдения за лекарствами

Критерий исключения:

  • Нестабильный диабет или использование инсулина
  • Невозможно участвовать в сканировании ФДГ-ПЭТ
  • Невозможность пройти клиническую МРТ головного мозга
  • Диагностика серьезного неврологического/психиатрического заболевания, отличного от БА
  • Застойная сердечная недостаточность средней или тяжелой степени в анамнезе, класс III или IV по NYHA, в течение 12 месяцев до исходного уровня.
  • Предыдущее сердечно-сосудистое событие в течение последних 6 месяцев до исходного уровня
  • Субъект беременна или кормит грудью.
  • Уровни АЛТ и/или АСТ в два раза превышают верхнюю границу нормы; уровни билирубина, превышающие 2 мг/дл; креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл у мужчин или > 1,4 мг/дл у женщин.
  • В настоящее время или в анамнезе тяжелое или нестабильное расстройство (медицинское или психиатрическое), требующее лечения, из-за которого субъект вряд ли завершит исследование.
  • Текущее использование флувоксамина.
  • Текущее нестабильное использование варфарина.
  • Текущее использование (в течение 30 дней после исходного уровня, посещение 2) некоторых лекарств с высокой степенью связывания с белками
  • Злокачественное новообразование в течение последних 5 лет (кроме немеланомного рака кожи, стабильного, непрогрессирующего рака предстательной железы, не требующего лечения, или рака шейки матки in situ).
  • Известный анамнез ВИЧ, гепатита В или гепатита С.
  • Артериальное давление выше 160/100 мм рт.ст.
  • Известная или предполагаемая непереносимость или гиперчувствительность к исследуемым препаратам, близкородственным соединениям или любому из их заявленных ингредиентов.
  • Алкогольная, наркотическая зависимость или зависимость (кроме никотиновой) в анамнезе в течение 2 лет.
  • Исследовательская терапия, снижающая уровень амилоида, применялась в течение двух месяцев до исходного уровня.
  • Принимали участие в любом другом исследовательском исследовании или получали исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до исходного уровня.
  • Любое хирургическое или медицинское состояние, которое может значительно изменить абсорбцию любого лекарственного вещества.
  • Проживает в больнице или в учреждении непрерывного ухода со средней и высокой зависимостью.
  • Не амбулаторный или прикованный к инвалидной коляске
  • Проблемы с глотанием в анамнезе.
  • Доказательства клинически значимой патологии, которая, по мнению исследователя, может повлиять на результаты исследования или поставить под угрозу безопасность субъекта.

Расширение расширенного доступа:

Субъекты должны продолжать соответствовать основным критериям включения/исключения из исследования, чтобы обеспечить постоянную безопасность для продолжения исследования в течение 6 месяцев.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: T3D-959 3 мг
Девять субъектов будут принимать по 3 мг внутрь один раз в день в течение двух недель независимо от приема пищи.
Лекарство: Т3Д-959
Дозировка 3 мг выпускается в виде капсул по 1 мг (три капсулы, принимаемых один раз в день внутрь) Доза 10 мг выпускается в виде капсул по 5 мг (две капсулы, принимаемых один раз в день внутрь) Доза 30 мг выпускается в виде капсул по 5 или 15 мг (шесть капсул по 5 мг). капсулы или две капсулы по 15 мг один раз в день внутрь) Доза 90 мг поставляется в виде капсул по 15 мг (шесть капсул, принимаемых один раз в день внутрь)
Экспериментальный: T3D-959 10 мг
Девять субъектов будут принимать по 10 мг внутрь один раз в день в течение двух недель независимо от приема пищи.
Лекарство: Т3Д-959
Дозировка 3 мг выпускается в виде капсул по 1 мг (три капсулы, принимаемых один раз в день внутрь) Доза 10 мг выпускается в виде капсул по 5 мг (две капсулы, принимаемых один раз в день внутрь) Доза 30 мг выпускается в виде капсул по 5 или 15 мг (шесть капсул по 5 мг). капсулы или две капсулы по 15 мг один раз в день внутрь) Доза 90 мг поставляется в виде капсул по 15 мг (шесть капсул, принимаемых один раз в день внутрь)
Экспериментальный: T3D-959 30 мг
Девять субъектов будут принимать по 30 мг перорально один раз в день в течение двух недель независимо от приема пищи.
Лекарство: Т3Д-959
Дозировка 3 мг выпускается в виде капсул по 1 мг (три капсулы, принимаемых один раз в день внутрь) Доза 10 мг выпускается в виде капсул по 5 мг (две капсулы, принимаемых один раз в день внутрь) Доза 30 мг выпускается в виде капсул по 5 или 15 мг (шесть капсул по 5 мг). капсулы или две капсулы по 15 мг один раз в день внутрь) Доза 90 мг поставляется в виде капсул по 15 мг (шесть капсул, принимаемых один раз в день внутрь)
Экспериментальный: T3D-959 90 мг
Девять субъектов будут принимать по 90 мг перорально один раз в день в течение двух недель независимо от приема пищи.
Лекарство: Т3Д-959
Дозировка 3 мг выпускается в виде капсул по 1 мг (три капсулы, принимаемых один раз в день внутрь) Доза 10 мг выпускается в виде капсул по 5 мг (две капсулы, принимаемых один раз в день внутрь) Доза 30 мг выпускается в виде капсул по 5 или 15 мг (шесть капсул по 5 мг). капсулы или две капсулы по 15 мг один раз в день внутрь) Доза 90 мг поставляется в виде капсул по 15 мг (шесть капсул, принимаемых один раз в день внутрь)

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение по сравнению с исходным уровнем (конец лечения - исходный уровень) для визуализации FDG-PET с использованием всего мозга и белого вещества в качестве эталонной области
Временное ограничение: после 14 дней лечения
Изменения относительного метаболизма глюкозы в головном мозге (дельта R CMRg1) измеряли с помощью ФДГ-ПЭТ. В каждый момент времени определяется соотношение показаний ПЭТ в предварительно определенной интересующей области (sROI), о которой известно, что она подвержена влиянию БА, и в эталонной области (RR), которая сохраняется при БА. Это соотношение определяется как «индекс sROI» (запасной регион). Второй RR, белое вещество головного мозга (WM), также использовалось в этом расчете: значение индекса sROI (WM). дельта sROI определяется как изменение значений индекса sROI за период лечения. В этом исследовании мы ищем изменения в дельта sROI с увеличением доз T3D-959. Зависимые от дозы изменения дельта sROI (без АД) сравнивают с изменениями, наблюдаемыми при WM, как RR: дельта sROI (WM). Дозозависимые изменения дельта sROI позволяют предположить, что T3D-959 проникает в мозг и влияет на метаболизм глюкозы дозозависимым образом.
после 14 дней лечения
Влияние лечения T3D-959 на изменения сигнала, зависящего от уровня кислорода в крови (ЖИРНЫЙ) в состоянии покоя, при функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) областей мозга, связанных с когнитивными задачами.
Временное ограничение: после 14 дней лечения
В этом исследовании были получены изменения параметров BOLD fMRI, таких как GoF (см. Описание исследования) в течение двух недель лечения. BOLD fMRI использовался в поперечных и продольных исследованиях субъектов с болезнью Альцгеймера, например, в исследованиях Инициативы нейровизуализации болезни Альцгеймера. Тем не менее, ни в одном исследовании, отслеживающем сети режима по умолчанию, не измерялись такие параметры, как GoF, в контексте эффективного лечения БА, в результате чего трудно интерпретировать наблюдаемые небольшие изменения, перечисленные в параметрах BOLD фМРТ, полученных в этом исследовании. Вместо этого изменения перечисленных жирным шрифтом параметров фМРТ (EOT - BL) сообщаются без интерпретации. Эти значения представляют собой изменения в шаблонах подключения фМРТ с течением времени и не имеют единиц измерения.
после 14 дней лечения

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение по сравнению с исходным уровнем оценки теста замены цифрового символа
Временное ограничение: после 14 дней лечения
Тест замены цифрового символа оценивает внимание, скорость психомоторики, сложное сканирование, визуальное отслеживание и немедленную память. Этот тест состоит из 4 рядов по 25 маленьких пустых квадратов в каждом; над каждым квадратом число от 1 до 9. Вверху находится «ключ», который соединяет каждое число (от 1 до 9) с незнакомым символом. У участника есть 90 секунд, чтобы работать как можно быстрее (слева направо по рядам), чтобы заполнить каждый пустой квадрат соответствующим символом в зависимости от числа над квадратом. Результаты представлены как общее число правильных; следовательно, более низкие числа указывают на большее ухудшение. Оценки по DSST варьируются от 0 до 93.
после 14 дней лечения
Изменение по сравнению с исходным уровнем общего балла по шкале оценки болезни Альцгеймера из 11 пунктов — когнитивная субшкала
Временное ограничение: после 14 дней лечения
Шкала оценки болезни Альцгеймера из 11 пунктов (ADAS-Cog 11) представляет собой психометрический инструмент, который оценивает память, внимание, рассуждения, язык, ориентацию и практику. Оценка может варьироваться от 0 до 70. Более высокий балл указывает на более серьезные когнитивные нарушения. Положительное изменение показателя свидетельствует об ухудшении когнитивных функций. Минимальный балл серьезности равен 0, а максимальный балл серьезности равен 70.
после 14 дней лечения

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность и переносимость лечения T3D-959 в течение 2-недельного периода у субъектов с БА от легкой до умеренной степени тяжести. Новый
Временное ограничение: после 14 дней лечения
Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ), связанными с лечением, по оценке анализа нежелательных явлений, включая симптомы и аномальные результаты при физическом и неврологическом обследовании и стандартных лабораторных исследованиях.
после 14 дней лечения

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

T3D Therapeutics, Inc.

Следователи

  • Учебный стул: John Didsbury, Ph.D., T3DTherapeutics, Inc.

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июля 2015 г.

Первичное завершение (Действительный)

30 мая 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

30 июня 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 июля 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

23 сентября 2015 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

25 сентября 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

30 июля 2018 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

26 июля 2018 г.

Последняя проверка

1 июля 2018 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • T3D959-201

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕ РЕШЕНО

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться