Haalbaarheidsstudie bij proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer
Fase 2a Haalbaarheidsstudie van T3D-959 bij proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer
De studie is een gerandomiseerde, parallelle opzet met 4 doses bij proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer. Proefpersonen worden gerandomiseerd naar een van de 4 doses T3D-959. Proefpersonen zullen worden beoordeeld op veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in de cerebrale metabolische snelheid van glucose (FDG-PET-beeldvorming), functionele connectiviteit van de hippocampus (BOLD-fMRI) en cognitieve functie (ADAS-Cog11 en DSST), evenals beoordeeld op veiligheid en verdraagbaarheid naar T3D-959.
Er is een uitbreiding van de toegang gepland om toegang tot studiemedicatie te bieden aan proefpersonen die de hoofdstudie hebben voltooid en om voortgezet gebruik hebben verzocht.
Studie Overzicht
Gedetailleerde beschrijving
T3D-959 is een oraal toegediende, eenmaal daags toegediende dual-nucleaire receptoragonist met een klein molecuul waarvan is aangetoond in dier- en fase 1-onderzoeken bij normale menselijke proefpersonen dat deze veilig is en goed wordt verdragen. Het doel van deze klinische studie bij AD-patiënten is om mechanistisch proof of concept aan te tonen dat T3D-959 de gewenste veranderingen in het cerebrale glucosemetabolisme en functionele connectiviteit kan veroorzaken die kunnen wijzen op potentieel voor cognitieve verbetering. De te testen therapeutische benadering is gebaseerd op twee veronderstellingen; (A) het verbeteren van meerdere pathologieën in de ziekte met een enkele therapie kan een superieur klinisch voordeel bieden dan therapeutische benaderingen die gericht zijn op een enkele pathologie en (B) het corrigeren van insulineresistentie in de hersenen (sterk gecorreleerd met AD en mogelijk de belangrijkste oorzaak van AD-pathofysiologie ) en perifeer kan ziekte genezend zijn.
De hersenen hebben integrale insulinesignalering nodig voor metabole homeostase en neuronale plasticiteit. Insulineresistentie verstoort de energiebalans en signaleringsnetwerken die nodig zijn voor een breed scala aan functies. Verminderde insulinesignalering in neuronen verbetert apoptose, bevordert oxidatieve celdood geïnduceerd door Abeta1-42, verhoogt de secretie van Abeta1-42, blokkeert de verwijdering van extracellulaire Abeta-oligomeren en verhoogt de plaquebelasting. Een groeiend aantal bewijzen suggereert dat insulineresistentie in de hersenen belangrijke pathologieën bij AD bevordert of mogelijk de trigger is en wordt ondersteund door waargenomen veranderingen in de niveaus van insulinesignaalmoleculen in de voorhersenen van AD en bijbehorende veranderingen in het geheugen. Preklinische studies bij dieren hebben de insulinesensibiliserende activiteit van T3D-959 en het vermogen om meerdere pathologieën van AD in een rattenmodel van ziekte te verbeteren, aangetoond.
Deze niet-placebogecontroleerde studie zal worden uitgevoerd in één tot drie klinische centra. Zesendertig (36) patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer zullen willekeurig worden toegewezen aan een eenmaal daagse, oraal toegediende behandeling met doses van 3 mg, 10 mg, 30 mg of 90 mg T3D-959. Deelnemers worden gedurende twee weken behandeld en ondergaan bij aanvang en na twee weken; FDG-PET-scans om het glucosemetabolisme in de hersenen te meten, BOLD fMRI-scans om de functionele connectiviteit van de hippocampus te meten, veneuze bloedafnames voor biomarkeranalyse en ApoE-genotypering, en ADAS-Cog11- en DSST-cognitieve tests. Voor het monitoren van potentiële toxiciteiten van het geneesmiddel ondergaan proefpersonen lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek, beoordeling van bijwerkingen, bloedchemie en farmacokinetische (PK) analyses voor T3D-959-plasmaspiegels.
BOLD fMRI definitie van termen:
GoF (Goodness of Fit): de mate waarin de ruimtelijke omvang en omvang van de DMN-regio's (Default Mode Network) van een proefpersoon overeenkomt met die van een oudere controlegroep.
Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link): De rusttoestand BOLD-signaalcorrelatiesterkte tussen hippocampus en precuneus-regio's van belang.
GlobEff_DMN: (Globale efficiëntie van DMN-regio's): de wereldwijde efficiëntie van 11 vooraf gedefinieerde netwerkregio's in de standaardmodus.
GlobEff_AAL: (Globale efficiëntie van AAL-regio's): de wereldwijde efficiëntie van 90 vooraf gedefinieerde hersenregio's op basis van geautomatiseerde anatomische labeling.
ALFF_lPCC_PreC: Amplitude van laagfrequente fluctuaties (ALFF) van linker posterieure cingulate cortex (PCC) en precuneus (PreC).
ALFF_rPCC_PreC: ALFF van rechter PCC en precuneus. fALFF_lPCC_PreC: Verhouding ALFF van linker PCC en precuneus. fALFF_rPCC_PreC: verhouding ALFF van rechter PCC en precuneus. ReHo_lPCC_PreC: Regionale homogeniteit in linker PCC en PreC. ReHo_rPCC_PreC: Regionale homogeniteit in rechter PCC en PreC. ALFF_lIPL: ALFF van linker inferieure pariëtale lobulus (IPL). ALFF_rIPL: ALFF vanaf rechter IPL. fALFF_lIPL: verhouding ALFF vanaf linker IPL. fALFF_rIPL: Verhouding ALFF vanaf rechter IPL. ReHo_lIPL: Regionale homogeniteit in linker IPL. ReHo_rIPL: Regionale homogeniteit in juiste IPL.
Uitgebreide toegangsextensie: Dit is een open-label verlenging van 10 bezoeken voor maximaal 5 proefpersonen die het T3D959-201-protocol hebben voltooid en van wie de zorgverleners en de arts hebben verzocht om hun voortgezette behandeling in een uitgebreid toegangsprotocol. Alle proefpersonen die deelnamen aan deze studie zullen worden behandeld met een 15mg q.d. dosis T3D959 gedurende zes maanden, ongeacht hun toegewezen dosisniveau uit het hoofdonderzoek. Bij elk bezoek zal de onderzoeker een voortdurende afweging van risico's en voordelen maken om te bepalen of voortzetting van de behandeling nodig is. Onderwerpen worden beoordeeld op veiligheid en verdraagbaarheid voor T3D-959 en geëvalueerd op veranderingen ten opzichte van de cognitieve functie bij aanvang via ADAS-Cog11- en DSST-testen en globale verandering via CIBIC-plus-testen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Florida
-
Delray Beach, Florida, Verenigde Staten, 33445
- Brain Matters Research
-
Miami, Florida, Verenigde Staten, 33137
- Miami Jewish Health Systems
-
-
North Carolina
-
Charlotte, North Carolina, Verenigde Staten, 28204
- New Hope Clinical Research
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Voldoet aan de criteria voor milde tot matige AD met een Mini-Mental State Examination (MMSE)-score van 14 tot en met 26
- Klinische dementiescore = 0,5 tot 2,0
- Gemodificeerde Hachinski kleiner dan of gelijk aan 4
- Een klinische diagnose van AD volgens NINCDS-ADRDA-criteria
- Uitwassen van psychoactieve medicatie (anders dan antidepressiva): ten minste 4 weken voorafgaand aan baseline
- Stabiliteit van alle toegestane medicatie gedurende 4-12 weken voorafgaand aan baseline
- Visuele en auditieve scherpte voldoende voor neuropsychologisch onderzoek
- Thuismonitoring beschikbaar voor toezicht op medicijnen
Uitsluitingscriteria:
- Onstabiele diabetes of insulinegebruik
- Kan niet deelnemen aan FDG-PET-scanning
- Onvermogen om een klinische MRI van de hersenen te ondergaan
- Diagnose van een andere significante neurologische/psychiatrische ziekte dan AD
- Geschiedenis van matig of ernstig congestief hartfalen, NYHA-klasse III of IV, binnen 12 maanden voorafgaand aan baseline.
- Eerder cardiovasculair voorval in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan baseline
- Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
- ALT- en/of AST-waarden die tweemaal de bovengrens van normaal zijn; bilirubinewaarden die hoger zijn dan 2 mg / dL; serumcreatinine >1,5 mg/dL bij mannen of >1,4 mg/dL bij vrouwen.
- Huidige of voorgeschiedenis van een ernstige of onstabiele aandoening (medisch of psychiatrisch) die behandeling vereist waardoor het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon het onderzoek zal voltooien.
- Huidig gebruik van fluvoxamine.
- Huidig onstabiel gebruik van warfarine.
- Huidig gebruik (binnen 30 dagen na baseline, bezoek 2) van bepaalde sterk eiwitgebonden medicijnen
- Maligniteit in de afgelopen 5 jaar (anders dan niet-melanome huidkanker, stabiele, niet-progressieve prostaatkanker waarvoor geen behandeling nodig is of in situ baarmoederhalskanker).
- Bekende geschiedenis van HIV, hepatitis B of hepatitis C.
- Bloeddruk hoger dan 160/100 mmHg.
- Bekende of vermoede intolerantie of overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen, nauw verwante verbindingen of een van de vermelde ingrediënten.
- Geschiedenis van alcohol-, drugsmisbruik of -afhankelijkheid (behalve nicotineafhankelijkheid) binnen 2 jaar.
- Onderzoek amyloïde-verlagende therapieën gebruikt binnen twee maanden voorafgaand aan baseline
- Heeft deelgenomen aan een andere onderzoeksstudie of heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan baseline
- Elke chirurgische of medische aandoening die de absorptie van een geneesmiddel aanzienlijk kan veranderen
- Verblijft in het ziekenhuis of in een instelling voor continue zorg met een matige tot hoge afhankelijkheid.
- Niet ambulant of rolstoelgebonden
- Geschiedenis van slikproblemen.
- Bewijs van klinisch relevante pathologie die naar de mening van de onderzoeker de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou kunnen brengen.
Uitgebreide toegangsextensie:
Proefpersonen moeten blijven voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria van het hoofdonderzoek om continue veiligheid te verzekeren om door te gaan met een studieverlenging van 6 maanden
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: GEEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: T3D-959 3mg
Negen proefpersonen zullen gedurende twee weken eenmaal daags 3 mg via de mond innemen, met of zonder voedsel.
|
De dosering van 3 mg wordt geleverd als capsules van 1 mg (drie capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen) De dosering van 10 mg wordt geleverd als capsules van 5 mg (twee capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen) De dosering van 30 mg wordt geleverd als capsules van 5 mg of 15 mg (zes capsules van 5 mg). capsules of twee capsules van 15 mg die eenmaal daags via de mond worden ingenomen) De dosering van 90 mg wordt geleverd als capsules van 15 mg (zes capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen)
|
|
Experimenteel: T3D-959 10 mg
Negen proefpersonen zullen gedurende twee weken eenmaal daags 10 mg via de mond innemen, met of zonder voedsel.
|
De dosering van 3 mg wordt geleverd als capsules van 1 mg (drie capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen) De dosering van 10 mg wordt geleverd als capsules van 5 mg (twee capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen) De dosering van 30 mg wordt geleverd als capsules van 5 mg of 15 mg (zes capsules van 5 mg). capsules of twee capsules van 15 mg die eenmaal daags via de mond worden ingenomen) De dosering van 90 mg wordt geleverd als capsules van 15 mg (zes capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen)
|
|
Experimenteel: T3D-959 30mg
Negen proefpersonen zullen gedurende twee weken eenmaal daags 30 mg via de mond innemen, met of zonder voedsel.
|
De dosering van 3 mg wordt geleverd als capsules van 1 mg (drie capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen) De dosering van 10 mg wordt geleverd als capsules van 5 mg (twee capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen) De dosering van 30 mg wordt geleverd als capsules van 5 mg of 15 mg (zes capsules van 5 mg). capsules of twee capsules van 15 mg die eenmaal daags via de mond worden ingenomen) De dosering van 90 mg wordt geleverd als capsules van 15 mg (zes capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen)
|
|
Experimenteel: T3D-959 90mg
Negen proefpersonen zullen gedurende twee weken eenmaal daags 90 mg via de mond innemen, met of zonder voedsel.
|
De dosering van 3 mg wordt geleverd als capsules van 1 mg (drie capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen) De dosering van 10 mg wordt geleverd als capsules van 5 mg (twee capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen) De dosering van 30 mg wordt geleverd als capsules van 5 mg of 15 mg (zes capsules van 5 mg). capsules of twee capsules van 15 mg die eenmaal daags via de mond worden ingenomen) De dosering van 90 mg wordt geleverd als capsules van 15 mg (zes capsules, eenmaal daags via de mond ingenomen)
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering vanaf baseline (einde van behandeling - baseline) voor FDG-PET-beeldvorming met hele hersenen en witte stof als referentiegebied
Tijdsspanne: na 14 dagen behandeling
|
Veranderingen in het relatieve hersenglucosemetabolisme (delta R CMRgl) werden gemeten met FDG-PET.
Op elk tijdstip wordt een verhouding bepaald van de PET-meting in een vooraf gedefinieerd interessegebied (sROI), waarvan bekend is dat het wordt beïnvloed door AD, en in een referentiegebied (RR) dat wordt gespaard bij AD.
Deze verhouding wordt gedefinieerd als "sROI-index" (gespaarde regio).
Een tweede RR, brain white matter (WM), werd ook gebruikt in deze berekening: sROI index" (WM) waarde.
delta sROI wordt gedefinieerd als verandering in de sROI-indexwaarden gedurende de behandelingsperiode.
In deze studie zoeken we naar veranderingen in delta sROI met toenemende doses T3D-959.
Dosisafhankelijke veranderingen in delta sROI (AD gespaard) worden vergeleken met die waargenomen met de WM als de RR: delta sROI (WM).
Dosisgerelateerde veranderingen in delta sROI suggereren dat T3D-959 de hersenen binnendringt en het glucosemetabolisme op een dosisafhankelijke manier beïnvloedt.
|
na 14 dagen behandeling
|
|
Het effect van behandeling met T3D-959 op veranderingen in rusttoestand Bloedzuurstofniveau-afhankelijk (BOLD) signaal in functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) van de hersengebieden die verband houden met cognitieve taken.
Tijdsspanne: na 14 dagen behandeling
|
Veranderingen in BOLD fMRI-parameters zoals GoF (zie Studiebeschrijving) in de loop van twee weken behandeling werden in dit onderzoek verkregen.
BOLD fMRI is gebruikt in cross-sectionele en longitudinale studies van patiënten met de ziekte van Alzheimer, bijvoorbeeld in de Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative-onderzoeken.
Er zijn echter geen studies die de standaardmodusnetwerken monitoren, gemeten parameters zoals GoF, in de context van een effectieve AD-therapie, met als resultaat dat het moeilijk is om de waargenomen kleine veranderingen te interpreteren die worden vermeld in BOLD fMRI-parameters die in deze studie zijn verkregen.
In plaats daarvan worden de veranderingen in de opgesomde BOLD fMRI-parameters (EOT - BL) gerapporteerd zonder interpretatie.
Deze waarden vertegenwoordigen veranderingen in fMRI-connectiviteitspatronen in de loop van de tijd en zijn eenheidsloos.
|
na 14 dagen behandeling
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Wijziging ten opzichte van de basislijn in de score van de cijfersymboolvervangingstest
Tijdsspanne: na 14 dagen behandeling
|
De vervangingstest voor cijfersymbolen beoordeelt aandacht, psychomotorische snelheid, complexe scans, visuele tracking en onmiddellijk geheugen.
Deze test bestaat uit 4 rijen met elk 25 kleine lege vierkantjes; boven elk vierkant staat een getal tussen 1 en 9.
Bovenaan staat een 'sleutel' die elk cijfer (1 tot en met 9) koppelt aan een onbekend symbool.
De deelnemer heeft 90 seconden de tijd om zo snel mogelijk (van links naar rechts over de rijen) te werken om elk leeg vakje in te vullen met het juiste symbool op basis van het getal boven het vierkant.
Resultaten worden gepresenteerd als totaal aantal correct; daarom duiden lagere cijfers op een grotere waardevermindering.
Scores op het DSST-bereik van 0-93.
|
na 14 dagen behandeling
|
|
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de totaalscore van de 11-punts beoordelingsschaal voor de ziekte van Alzheimer - cognitieve subschaal
Tijdsspanne: na 14 dagen behandeling
|
De 11-item Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog 11) is een psychometrisch instrument dat geheugen, aandacht, redeneren, taal, oriëntatie en praxis evalueert.
De score kan variëren van 0 tot 70.
Een hogere score duidt op meer cognitieve stoornissen.
Een positieve verandering in de score duidt op cognitieve verslechtering.
De minimale ernstscore is 0 en de maximale ernstscore is 70.
|
na 14 dagen behandeling
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van behandeling met T3D-959 gedurende een periode van 2 weken bij proefpersonen met milde tot matige AD. Nieuw
Tijdsspanne: na 14 dagen behandeling
|
Aantal deelnemers met aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door analyse van bijwerkingen, inclusief symptomen, en abnormale bevindingen bij lichamelijk en neurologisch onderzoek en standaardlaboratoriums.
|
na 14 dagen behandeling
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: John Didsbury, Ph.D., T3DTherapeutics, Inc.
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Tong M, Dominguez C, Didsbury J, de la Monte SM. Targeting Alzheimer's Disease Neuro-Metabolic Dysfunction with a Small Molecule Nuclear Receptor Agonist (T3D-959) Reverses Disease Pathologies. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2016 Jun;6(3):238. doi: 10.4172/2161-0460.1000238. Epub 2016 Jun 3.
- Tong M, Deochand C, Didsbury J, de la Monte SM. T3D-959: A Multi-Faceted Disease Remedial Drug Candidate for the Treatment of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(1):123-38. doi: 10.3233/JAD-151013.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- T3D959-201
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op T3D-959
-
T3D Therapeutics, Inc.National Institute on Aging (NIA); Alzheimer's Association; Clinilabs, Inc.VoltooidZiekte van AlzheimerVerenigde Staten
-
3MOnbekendMalocclusieVerenigde Staten
-
AmgenVoltooidParoxysmale nachtelijke hemoglobinurieSpanje, Italië, Verenigde Staten, Noorwegen, Tsjechië, Verenigd Koninkrijk, Slovenië, Nederland, Kalkoen, Portugal, Finland, Frankrijk, Ierland, Zweden