Genomförbarhetsstudie i ämnen med mild till måttlig Alzheimers sjukdom

T3D-959 är en oralt tillförd, administrerad en gång om dagen, småmolekylär dubbel nukleär receptoragonist som har visats i djur- och fas 1-studier på normala människor att vara säker och väl tolererad. Syftet med denna kliniska studie på AD-patienter är att visa mekanistiskt bevis på att T3D-959 kan producera önskade förändringar i cerebral glukosmetabolism och funktionell anslutning som kan indikera potential för kognitiv förbättring. Det terapeutiska tillvägagångssättet som ska testas bygger på två antaganden; (A) förbättring av flera patologier i sjukdomen med en enda terapi kan ge en överlägsen klinisk fördel än terapeutiska tillvägagångssätt som riktar sig mot en enda patologi och (B) korrigering av insulinresistens i hjärnan, (högt korrelerad med AD och potentiell nyckelfaktor för AD patofysiologi ) och perifert kan vara sjukdomsavhjälpande.

Hjärnan kräver integrerad insulinsignalering för metabolisk homeostas och neuronal plasticitet. Insulinresistens stör energibalansen och signaleringsnätverk som behövs för ett brett spektrum av funktioner. Försämrad insulinsignalering i neuroner ökar apoptos, främjar oxidativ celldöd inducerad av Abeta1-42, ökar utsöndringen av Abeta1-42, blockerar avlägsnande av extracellulära Abeta-oligomerer och ökar plackbelastningen. En växande mängd bevis tyder på att hjärnans insulinresistens främjar eller möjligen är utlösaren av viktiga patologier i AD och stöds av observerade förändringar i nivåerna av insulinsignalmolekyler i AD framhjärnor och associerade förändringar i minnet. Prekliniska studier på djur har visat den insulinsensibiliserande aktiviteten hos T3D-959 och förmågan att förbättra flera patologier av AD i en råttmodell av sjukdom.

Denna icke-placebokontrollerade prövning kommer att genomföras i ett till tre kliniska centra. Trettiosex (36) patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom kommer att slumpmässigt tilldelas en oralt administrerad behandling en gång dagligen med 3 mg, 10 mg, 30 mg eller 90 mg doser av T3D-959. Deltagarna kommer att behandlas i två veckor och genomgå vid baslinjen och vid två veckor; FDG-PET-skanningar för att mäta hjärnans glukosmetabolism, BOLD fMRI-skanningar för att mäta funktionell anslutning av hippocampus, venösa blodtagningar för biomarköranalys och ApoE-genotypning, och ADAS-Cog11 och DSST kognitiv testning. För att övervaka potentiella toxiciteter hos läkemedlet kommer försökspersonerna att genomgå fysisk undersökning, neurologisk undersökning, biverkningsgranskning, blodkemi och farmakokinetiska (PK) analyser för T3D-959 plasmanivåer.

FET fMRI definition av termer:

GoF (Goodness of Fit): Graden i vilken den rumsliga omfattningen och storleken av en individs regioner för standardlägesnätverk (DMN) matchar den i en äldre kontrollgrupp.

Hippo-PreC Link (Hippocampus - Precuneus Link): Korrelationsstyrkan mellan hippocampus och precuneus regioner av intresse i vilotillståndet BOLD.

GlobEff_DMN: (Global effektivitet från DMN-regioner): Den globala effektiviteten bland 11 fördefinierade nätverksregioner för standardläge.

GlobEff_AAL: (Global effektivitet från AAL-regioner): Den globala effektiviteten bland 90 fördefinierade cerebrala regioner baserad på automatiserad anatomisk märkning.

ALFF_lPCC_PreC: Amplituden av lågfrekventa fluktuationer (ALFF) från vänster bakre cingulate cortex (PCC) och precuneus (PreC).

ALFF_rPCC_PreC: ALFF från höger PCC och precuneus. fALFF_lPCC_PreC: Förhållande ALFF från vänster PCC och precuneus. fALFF_rPCC_PreC: Förhållande ALFF från höger PCC och precuneus. ReHo_lPCC_PreC: Regional homogenitet i vänster PCC och PreC. ReHo_rPCC_PreC: Regional homogenitet i höger PCC och PreC. ALFF_lIPL: ALFF från vänster nedre parietallobuli (IPL). ALFF_rIPL: ALFF från höger IPL. fALFF_lIPL: Förhållande ALFF från vänster IPL. fALFF_rIPL : Förhållande ALFF från höger IPL. ReHo_lIPL: Regional homogenitet i vänster IPL. ReHo_rIPL: Regional homogenitet i höger IPL.

Expanded Access Extension: Detta är en öppen etikett 10 besöksförlängning för upp till 5 försökspersoner som har slutfört T3D959-201-protokollet och vars vårdgivare och läkare begärt fortsatt behandling i ett utökat åtkomstprotokoll. Alla försökspersoner som är inskrivna i denna studie kommer att behandlas med en 15 mg q.d. dos av T3D959 i sex månader, oavsett deras tilldelade dosnivå från huvudstudien. En fortsatt risk/nytta-bedömning av utredaren kommer att genomföras vid varje besök för att fastställa behovet av fortsatt behandling. Försökspersonerna kommer att utvärderas med avseende på säkerhet och tolerabilitet mot T3D-959 och utvärderas för förändringar från kognitiv baslinjefunktion via ADAS-Cog11 och DSST-testning och global förändring via CIBIC-plus-testning.