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自閉症スペクトラム障害（ASD）の子供のスルフォラファン治療

2020年12月15日 更新者：Andrew Zimmerman、University of Massachusetts, Worcester

ASD は幼児期に始まる多様な障害であり、社会的コミュニケーション障害、興味の制限、反復行動を特徴としています。 それは 1:68 の子供に影響を与え、メカニズムに基づいた確立された治療法がない巨大な医学的および経済的問題です。 スルフォラファンはブロッコリーに由来するイソチオシアネートであり、好気性細胞が酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、および炎症から身を守るメカニズムを制御する遺伝子の転写をアップレギュレートする強力な活性を持っています。

この研究は、経口スルフォラファン (ブロッコリー種子粉末として) の臨床試験で、ASD の 50 人の少年少女 (3 ～ 12 歳) を対象に、36 週間にわたって 3 段階で行われました。 フェーズ 1 では、25 人の子供が実薬を投与され、25 人がプラセボを 15 週間投与されます。フェーズ 2 では、すべての子供が 15 ～ 30 週にスルフォラファンを受け取ります。フェーズ 3 では、子供は 6 週間治療を受けません。 オハイオ自閉症臨床臨床印象スケール - 重症度と改善 (OACIS-S および OACIS-I)、異常行動チェックリスト (ABC) および社会的反応性スケール（SRS）が記録されます。 子供たちは身体検査で監視され、臨床検査で毒性が監視され、可能性のあるバイオマーカーが調べられます：核因子-赤血球因子2（Nrf2）、酸化ストレスとミトコンドリア機能、ラパマイシン（mTOR）経路の機械的標的、およびサイトカイン発現。 さらに、主要な臨床試験の前に、14 日間毎日 2.2 マイクロモル/kg のスルフォラファンを投与される、6 ～ 12 歳の ASD の 10 人の子供でパイロット研究が実施されます。 スルフォラファンの期待される効果を実証する可能性が高いいくつかのパラメーターを測定し、アッセイと手順を標準化し、最も効果的な手段を決定するために、治療の前後に血液と尿のサンプルが収集されます。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

背景: ASD は幼児期に始まる多様な障害であり、社会的コミュニケーション障害、興味の制限、反復行動を特徴としています。 それは 1:68 の子供に影響を与え、メカニズムに基づいた確立された治療法がない巨大な医学的および経済的問題です。 スルフォラファンはブロッコリーに由来するイソチオシアネートであり、好気性細胞が酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、および炎症から身を守るメカニズムを制御する遺伝子の転写をアップレギュレートする強力な活性を持っています。

仮説: 熱がASDの子供の行動改善に頻繁に関連しているという観察に基づいて、スルフォラファンは熱ショックタンパク質や関連メカニズムなどの細胞保護反応をアップレギュレートできるため、ASDの機能改善につながる可能性があるという仮説が立てられています。発熱時にもアップレギュレートされます。 これらのメカニズムは、シナプス伝達を含む中枢神経系の複数の細胞プロセスの中心であり、ASD で抑制されている長距離大脳皮質接続を改善する可能性があります。

特定の目的: この研究の 3 つの特定の目的は次のとおりです。 2) 小児におけるスルフォラファンによる治療が安全で忍容性が高いかどうかを判断すること。 3) スルフォラファン治療に反応する細胞バイオマーカーを解明する。

設計: これは、無作為化、二重盲検、単群クロスオーバー第 1/2 相臨床試験で、スルフォラファン (ブロッコリー種子粉末として) を ASD の 3 段階で 36 週間にわたって 50 人の少年少女 (3 ～ 12 歳) に経口投与しました。

フェーズ 1 では、25 人の子供が実薬を投与され、25 人がプラセボを 15 週間投与されます。フェーズ 2 では、すべての子供が 15 ～ 30 週にスルフォラファンを受け取ります。フェーズ 3 では、子供は 6 週間治療を受けません。 オハイオ自閉症臨床臨床印象スケール - 重症度と改善 (OACIS-S および OACIS-I)、異常行動チェックリスト (ABC) および社会的反応性スケール（SRS）が記録されます。

子供たちは、身体検査で監視され、臨床検査室での毒性について監視され、可能性のあるバイオマーカーを調べます：Nrf2、酸化ストレスとミトコンドリア機能、mTOR経路とサイトカイン発現。

さらに、主要な臨床試験の前に、14 日間毎日 2.2 マイクロモル/kg のスルフォラファンを投与される 6 ～ 12 歳の ASD の 10 人の子供でパイロット研究が行われます。 スルフォラファンの期待される効果を実証する可能性が高いいくつかのパラメーターを測定し、アッセイと手順を標準化し、最も効果的な手段を決定するために、治療の前後に血液と尿のサンプルが収集されます。

研究の種類

介入

入学 (実際)

60

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Massachusetts
      • Worcester、Massachusetts、アメリカ、01655
        • University of Massachusetts Medical School

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

3年～12年 (子)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 中等度以上の重症度の自閉症スペクトラム障害 (ASD) の診断
  • 3歳から12歳まで

除外基準:

  • 親または法定後見人の不在および同意
  • 英語を話せない/理解できない
  • スクリーニングから1年以内の発作：この除外は、スルフォラファンによる細胞活性化が既知の発作障害を持つ患者の発作を悪化させる可能性があるという理論上の懸念に基づいています. 若年成人男性におけるスルフォラファンの以前の試験で述べたように、2 人の参加者のそれぞれに発作が発生しました。
  • -腎機能障害（血清クレアチニン> 1.2 mg / dl）、肝機能障害（SGOT / SGPT>正常上限の2倍）、甲状腺機能障害（正常範囲外の甲状腺刺激ホルモン（TSH））：この除外は理論に基づいていますスルフォラファンによる根底にある細胞代謝異常の活性化の可能性。 現在の感染症または抗生物質による治療：この除外は、臨床試験またはスルフォラファンの影響の可能性が不明なために発生する可能性のある併発疾患の合併症を避けるためです。
  • ASD パラメーターの経過または検査を変更する可能性のある薬剤 (例: プレドニゾン): この除外は、スルフォラファンの効果を妨害したり複雑にしたりしないために必要です。
  • 登録前3か月以内の慢性医学的障害（例：心血管疾患、脳卒中または糖尿病）または大手術：子供の深刻な医学的疾患は、臨床試験によって複雑になる可能性があり、治療に関連するASDの変化を識別するのが難しくなります。
  • 3 歳未満または 13 歳以上: この年齢範囲は、ASD の通常の診断から思春期までの年齢をカバーするために選択されました。
  • 自閉症診断観察スケジュール (ADOS) 基準による、軽度の自閉症スペクトラム障害の診断 (たとえば、アスペルガー障害の初期のカテゴリー、広汎性発達障害 - 他に特定されていない (PDD-NOS))。
  • 囚人
  • 妊娠中の女性

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：4倍

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
アクティブコンパレータ：スルフォラファン

スルフォラファン (SF) は、1 日 1 回、体重あたり約 1 µmol/lb (2.2 kg µmol/kg) の用量で経口投与されます。 各 SF 錠剤には 125 mg のブロッコリー種子粉末 (~ 15 μmol SF に相当) が含まれます。 1 日あたりの総投与量は、参加者の体重によって異なります。

30～50lb：3錠（45μmol/日） 50～70lb：4錠（60μmol/日） 70～90lb：6錠（90μmol/日） 90～110lb：7錠（105μmol/日） 110～130ポンド：8錠（120μmol/日）

パイロット研究では、すべての参加者 (n=10) が 14 日間 SF を受け取ります。 主な臨床試験では、25 人の参加者がランダムに 15 週間にわたって SF を受け取ります (第 1 相)。 フェーズ 2 では、プラセボからスルフォラファン アームへの単一アーム クロスオーバーが行われ、すべての参加者は 15 ～ 30 週間で SF を受けます。
薬：スルフォラファン
アクティブアームの説明の下を参照
プラセボコンパレーター：プラセボ

サイズが同一で外観が活性錠剤と類似しているプラ​​セボ錠剤を使用する。 プラセボ錠剤の数は、参加者の体重に応じてアクティブな錠剤と同等になります。

主な臨床試験では、25 人の参加者がランダムに割り当てられ、15 週間プラセボが投与されます (第 1 相)。 フェーズ 2 では、プラセボ アームからスルフォラファン アームへの単一アーム クロスオーバーが行われ、すべての参加者が 15 ～ 30 週間スルフォラファンを受け取ります。
薬：プラセボ
プラセボアームの説明の下を参照

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
オハイオ自閉症臨床印象尺度の変化 - ベースラインからの改善 (OACIS-I) 平均スコア
時間枠：7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
The Ohio Autism Clinical Impressions Scale-Severity (OACIS-S) は、10 のカテゴリで症状の重症度を評価します: 自閉症の一般的なレベル、社会的相互作用、異常で反復的な行動、言語的および非言語的コミュニケーション、多動性、不安、感覚過敏、制限された狭い興味。 . 各カテゴリは、1 (正常) から 7 (最も深刻) まで評価されます。 OACIS-S は、OACIS-Improvement が OACIS-S と 1 から 7 で比較された場合のフォローアップ訪問での参照でした。4 は変化なしでした。 3 から 1 の最小から顕著な改善、および 5 から 7 の最小から著しい悪化。 OACIS-S の数値スコアは独立しており、OACIS-I とは定量的に関連していません。 分析のために、OACIS-I の一般的なスコアとサブスケール値が記録され、4 (変化なし) は 0 として記録されました。 3 から 1 は改善を表すために +1 から +3 として記録され、5 から 7 は悪化のために -1 から -3 として記録されました。
7週間、15週間、22週間、30週間、36週間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
異常な行動に対する OACIS-I 反応率 サブスケール
時間枠：7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
OACIS-I 尺度の説明については、上記の主要転帰尺度を参照してください。 このセクションでは、異常な動作の OACIS-I サブドメインのベースラインからの変更について説明します。 このサブドメインの範囲は 1 ～ 7 です。1 はベースラインから大幅に改善され、7 はベースラインから大幅に悪化し、4 は変化なしです。 分析のために、OACIS-I の一般的なスコアとサブスケール値が記録され、4 (変化なし) は 0 として記録されました。 3 から 1 は改善を表すために +1 から +3 として記録され、5 から 7 は悪化のために -1 から -3 として記録されました。
7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
OACIS-I ソーシャル コミュニケーション サブスケールの回答率
時間枠：7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
OACIS-I 尺度の説明については、上記の主要転帰尺度を参照してください。 このセクションでは、ソーシャル コミュニケーションの OACIS-I サブドメインのベースラインからの変更について説明します。 このサブドメインの範囲は 1 ～ 7 です。1 はベースラインから大幅に改善され、7 はベースラインから大幅に悪化し、4 は変化なしです。 分析のために、OACIS-I の一般的なスコアとサブスケール値が記録され、4 (変化なし) は 0 として記録されました。 3 から 1 は改善を表すために +1 から +3 として記録され、5 から 7 は悪化のために -1 から -3 として記録されました。
7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
ベースラインからの総異常行動チェックリストスコアの変化
時間枠：7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
異常行動チェックリスト (ABC) は、患者の日常行動がどの程度異常または異常であるかを主に評価する 58 項目の尺度です。 これらの項目は、過敏性、無気力/社会的引きこもり、常同行動、多動性/不遵守、および不適切な発言に関連する行動を評価します。 各項目は 0 から 3 のスケールで採点され、0 がより良い結果、3 がより悪い結果です。 各項目のスコアが合計され、合計スコアが計算されます。 この結果は、各フォローアップ訪問時のベースラインからの合計 ABC スコアの変化を示しています。 すべての項目のスコアが加算され、合計スコア (0 ～ 174) が計算されます。 この結果は、各フォローアップ訪問時のベースラインからの合計 ABC スコアの変化を示しています。
7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
ベースラインからの合計 SRS-2 スコアの変化
時間枠：7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
Social Responsiveness Scale-2 (SRS-2) は、4 つの社会的行動 (意識、認知、コミュニケーション、動機) と自閉症のマニエリスムの合計スコアとサブスケールを測定する 65 項目のスケールです。 各項目は、値に関して評価者に知られていないワークシートで 1 から 4 (真実ではない場合もあれば、ほとんど常に真実である場合もあります) で評価されます。 合計スコアとサブスケール スコアは生のスコアとして計算され、T スコアに変換できます。 生のスコア (範囲 0 ～ 180) がここに報告されます (すべての子供が ASD を持っていたため、一般集団については調整されていません)。 ベースラインと比較して、フォローアップ訪問時の値が高いまたは低い場合は、それぞれ悪化または改善を示しました。
7週間、15週間、22週間、30週間、36週間
各訪問時にシクロコンデンセーションによって検出されるジチオカルバメート血漿濃度
時間枠：0週目、7週目、15週目、22週目、30週目、36週目
スルフォラファン (およびその他のイソチオシアネート、ITC) は、グルタチオン (GSH) によって抱合され、さらに酵素修飾を受けて、システイニルグリシン、システイン、および N-アセチルシステイン-ITC 抱合体を順次生成します。これらはすべてジチオカルバメート (DTC) であり、環状縮合反応-HPLCアッセイで検出されました。
0週目、7週目、15週目、22週目、30週目、36週目
0 週目と 15 週目における遊離還元グルタチオン (GSH)、総 GSH、酸化型グルタチオン (GSSG) の比較
時間枠：0週目と15週目
15 週目から 0 週目までの遊離還元 GSH、総 GSH、および酸化型グルタチオン (GSSG) の比較によって計算された F 統計量。
0週目と15週目
15週目の遊離GSH:GSSGおよび総GSH:GSSG比率
時間枠：15週目
遊離 GSH:GSSG と総 GSH:GSSG の比率は、ベースラインから 15 週までの遊離還元 GSH と GSSG の間、および総 GSH と GSSG の間の f 統計スコアの比率を取得することによって計算されました。
15週目

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
NQO1: NAD(P)H:キノン酸化還元酵素-1
時間枠：0週目、15週目、30週目
核因子赤血球 2 関連因子 2 (Nrf2) によって調節される細胞保護酵素、細胞のレドックス恒常性の主要調節因子であり、重要な炎症誘発性経路の阻害剤であり、その両方の機能が ASD の神経病理学における重要な要因です。 全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目
xCT
時間枠：0週目、15週目、30週目
xCT (SLC7A11): SLC7A11 遺伝子によってコードされるシスチン/グルタミン酸アンチポーター。全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目
HO-1 (ヘムオキシゲナーゼ 1)
時間枠：0週目、15週目、30週目
HO-1 (ヘムオキシゲナーゼ 1): ヘム異化に不可欠な Nrf2 依存性酵素。 全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目
HSP70
時間枠：0週目、15週目、30週目
HSP70 (Heat Shock Protein 70) は、in vitro で SF によってアップレギュレートされるため、調べました。 全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目
HSP27
時間枠：0週目、15週目、30週目。
HSP27 (Heat Shock Protein 27) は、in vitro で SF によってアップレギュレートされるため、調べました。 全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目。
IL-6
時間枠：0週目、15週目、30週目
IL-6 (インターロイキン 6) サイトカイン遺伝子発現、核因子カッパ B 調節炎症性バイオマーカー。 全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目
IL-1β
時間枠：0週目、15週目、30週目
IL-1β: インターロイキン-1 ベータ サイトカイン遺伝子発現、核因子カッパ B 調節炎症性バイオマーカー。 全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目
コックス-2
時間枠：0週目、15週目、30週目
Cox-2 (シクロオキシゲナーゼ-2): 核因子カッパ B 調節炎症性バイオマーカー。 全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目
TNF-α
時間枠：0週目、15週目、30週目
TNF-α (腫瘍壊死因子アルファ)、炎症性バイオマーカーとしてのサイトカイン。 全細胞 RNA を末梢血単核細胞 (PBMC) から分離し、相補的 DNA (cDNA) を合成しました。 定量的リアルタイム PCR 分析は、Applied Biosystems QuantStudio™ 3 リアルタイム PCR システム (Thermo Fisher Scientific、米国マサチューセッツ州ウォルサム) を使用して実行されました。 相対的なmRNA発現は、GAPDHに対して正規化されました。 遺伝子発現は、比較2-ΔΔCT法を使用して計算されました。
0週目、15週目、30週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Massachusetts, Worcester

協力者

Johns Hopkins University
Congressionally Directed Medical Research Programs

捜査官

  • 主任研究者：Andrew W Zimmerman, MD、University of Massachusetts, Worcester

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2015年12月1日

一次修了 (実際)

2018年12月1日

研究の完了 (実際)

2020年1月1日

試験登録日

最初に提出

2015年9月24日

QC基準を満たした最初の提出物

2015年9月24日

最初の投稿 (見積もり)

2015年9月28日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年12月17日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年12月15日

最終確認日

2020年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • H00007832
  • AR140087 (その他の助成金/資金番号：Congressionally Directed Medical Research Programs)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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