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自闭症谱系障碍 (ASD) 儿童的萝卜硫素治疗

2020年12月15日 更新者：Andrew Zimmerman、University of Massachusetts, Worcester

ASD 是一种始于儿童早期的多种疾病，其特征是社交沟通障碍以及兴趣受限和重复行为。 它影响 1:68 的儿童，是一个巨大的医疗和经济问题，目前还没有既定的、基于机制的治疗方法。 萝卜硫素是一种来自西兰花的异硫氰酸酯，在转录上调基因方面具有强大的活性，这些基因控制好氧细胞保护自身免受氧化应激、线粒体功能障碍和炎症的机制。

这项研究是一项口服萝卜硫素（西兰花种子粉）的临床试验，在 36 周内分 3 个阶段对 50 名患有 ASD 的男孩和女孩（3-12 岁）进行。 在第 1 阶段，25 名儿童将接受活性药物治疗，25 名儿童将接受为期 15 周的安慰剂治疗；在第 2 阶段，所有儿童将在 15-30 周内接受萝卜硫素；在第 3 阶段，儿童将在 6 周内不接受任何治疗。 研究访问将在筛选、第 7、15、22、30 和 36 周时进行，此时俄亥俄自闭症临床印象量表 - 严重程度和改善（OACIS-S 和 OACIS-I）、异常行为检查表 (ABC) 和社会反应能力比例 (SRS) 将被记录下来。 将通过体检和临床实验室研究监测儿童的毒性，并检查可能的生物标志物：核因子-红细胞因子 2 (Nrf2)、氧化应激和线粒体功能、雷帕霉素 (mTOR) 通路的机制靶点和细胞因子表达。 此外，在主要临床试验之前，将对 10 名患有 ASD 的 6-12 岁儿童进行初步研究，他们将接受萝卜硫素，每日 2.2 微摩尔/千克，持续 14 天。 将收集治疗前和治疗结束时的血液和尿液样本，以测量可能证明萝卜硫素预期效果的几个参数，使化验和程序标准化，并确定最有效的措施。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

背景：自闭症谱系障碍是一种始于儿童早期的多种疾病，其特征是社交沟通障碍以及兴趣受限和重复行为。 它影响 1:68 的儿童，是一个巨大的医疗和经济问题，目前还没有既定的、基于机制的治疗方法。 萝卜硫素是一种来自西兰花的异硫氰酸酯，在转录上调基因方面具有强大的活性，这些基因控制好氧细胞保护自身免受氧化应激、线粒体功能障碍和炎症的机制。

假设：根据观察到发烧通常与 ASD 儿童的行为改善有关，假设萝卜硫素可能导致 ASD 的功能改善，因为它可以上调细胞保护反应，例如热休克蛋白和相关机制在发烧期间也会上调。 这些机制是中枢神经系统中多个细胞过程的核心，包括突触传递，并可能改善远距离大脑皮层连接，这在 ASD 中受到抑制。

具体目标：本研究的 3 个具体目标是：1) 确定在用萝卜硫素治疗儿童期间是否对社会反应和问题行为有可测量的影响； 2) 确定儿童用萝卜硫素治疗是否安全且耐受性良好； 3) 阐明对萝卜硫素治疗有反应的细胞生物标志物。

设

在第 1 阶段，25 名儿童将接受活性药物治疗，25 名儿童将接受为期 15 周的安慰剂治疗；在第 2 阶段，所有儿童将在 15-30 周内接受萝卜硫素；在第 3 阶段，儿童将在 6 周内不接受任何治疗。 研究访问将在筛选、第 7、15、22、30 和 36 周时进行，此时俄亥俄自闭症临床印象量表 - 严重程度和改善（OACIS-S 和 OACIS-I）、异常行为检查表 (ABC) 和社会反应能力比例 (SRS) 将被记录下来。

将通过体检和临床实验室研究监测儿童的毒性，并检查可能的生物标志物：Nrf2、氧化应激和线粒体功能、mTOR 通路和细胞因子表达。

此外，在主要临床试验之前，将对 10 名 6-12 岁的 ASD 儿童进行初步研究，他们将接受萝卜硫素，每天 2.2 微摩尔/千克，持续 14 天。 将收集治疗前和治疗结束时的血液和尿液样本，以测量可能证明萝卜硫素预期效果的几个参数，使化验和程序标准化，并确定最有效的措施。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

60

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Massachusetts
      • Worcester、Massachusetts、美国、01655
        • University of Massachusetts Medical School

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

3年 至 12年 (孩子)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  • 中度或更严重的自闭症谱系障碍 (ASD) 诊断
  • 3 至 12 岁（含）

排除标准：

  • 父母或法定监护人不在场并征得同意
  • 不会说/听不懂英语
  • 筛选后 1 年内的癫痫发作：这种排除是基于理论上的担忧，即萝卜硫素引起的细胞激活可能会加剧患有已知癫痫症的患者的癫痫发作。 正如我们之前在年轻成年男性中进行的萝卜硫素试验中所指出的那样，2 名参与者各发生一次癫痫发作：一名在治疗期间（一名参与者之前有未公开的癫痫发作），另一名在停止服用萝卜硫素后 3 周。
  • 肾功能受损（血清肌酐 > 1.2 mg/dl）、肝功能受损（SGOT/SGPT > 正常上限的 2 倍）、甲状腺功能受损（促甲状腺激素 (TSH) 超出正常范围）：此排除基于理论萝卜硫素激活潜在细胞代谢异常的可能性。 当前感染或正在接受抗生素治疗：这种排除是为了避免因临床试验可能发生的并发疾病并发症或掩盖萝卜硫素可能产生的影响。
  • 可能改变 ASD 参数的过程或测试的药物（例如泼尼松）：这种排除是必要的，以免干扰或复杂化萝卜硫素的作用。
  • 入组前 3 个月内患有慢性疾病（例如，心血管疾病、中风或糖尿病）或进行过大手术：儿童的严重疾病可能因临床试验而复杂化，并且难以辨别与治疗相关的 ASD 变化。
  • 小于 3 岁或大于 13 岁：选择这个年龄范围是为了涵盖从通常诊断为 ASD 到青春期的年龄。
  • 根据自闭症诊断观察表 (ADOS) 标准诊断为轻度自闭症谱系障碍（例如，早期类别的阿斯伯格障碍、广泛性发育障碍 - 未另行指定 (PDD-NOS)）。
  • 犯人
  • 孕妇

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：四人间

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
有源比较器：萝卜硫素

萝卜硫素 (SF) 每天口服一次，剂量约为 1 µmol/lb（2.2 kg µmol/kg）体重。 每片 SF 片剂含有 125 毫克西兰花种子粉（相当于 ~ 15 µmol SF）。 每天的总剂量将取决于参与者的体重：

30-50 磅：3 片（45 微摩尔/天） 50-70 磅：4 片（60 微摩尔/天） 70-90 磅：6 片（90 微摩尔/天） 90-110 磅：7 片（105 微摩尔/天）天）110-130 磅：8 片（120 微摩尔/天）

对于试点研究，所有参与者 (n=10) 将接受为期 14 天的 SF。 对于主要临床试验，25 名参与者将随机接受为期 15 周的 SF（第一阶段）。 在第 2 阶段，将进行从安慰剂组到萝卜硫素组的单臂交叉，所有参与者都将在 15-30 周内接受 SF。
药品：萝卜硫素
请参阅主动臂说明
安慰剂比较：安慰剂

将使用与活性药片大小相同且外观相似的安慰剂药片。 根据参与者的体重，安慰剂药片的数量将与活性药片相同。

对于主要临床试验，将随机分配 25 名参与者接受为期 15 周的安慰剂治疗（第 1 阶段）。 在第 2 阶段，将进行从安慰剂组到萝卜硫素组的单臂交叉，所有参与者都将在 15-30 周内接受萝卜硫素。
药品：安慰剂
请参阅安慰剂组说明

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
俄亥俄自闭症临床印象量表的变化 - 相对于基线的改进 (OACIS-I) 平均分数
大体时间：7周、15周、22周、30周、36周
俄亥俄自闭症临床印象量表-严重程度 (OACIS-S) 对 10 类症状的严重程度进行评分：自闭症的一般水平、社交互动、异常和重复行为、语言和非语言交流、多动、焦虑、感官敏感性以及受限和狭隘的兴趣. 每个类别的等级从 1（正常）到 7（最严重）。 当将 OACIS-Improvement 与 OACIS-S 进行比较时，OACIS-S 是后续访问的参考，从 1 到 7：4 没有变化； 3 到 1 最小到显着改善，5 到 7 最小到显着恶化。 OACIS-S 的数值分数与 OACIS-I 独立且在数量上无关。 为了分析，对 OACIS-I 总分和子量表值进行了重新编码，其中 4（无变化）被重新编码为 0； 3 到 1 被重新编码为 +1 到 +3 表示改善，5 到 7 被重新编码为 -1 到 -3 表示恶化。
7周、15周、22周、30周、36周

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
OACIS-I 对异常行为子量表的响应率
大体时间：7周、15周、22周、30周、36周
有关 OACIS-I 量表的描述，请参见上文的主要结果测量。 本节描述 OACIS-I 异常行为子域基线的变化。 此子域的范围为 1 到 7 - 1 与基线相比有极大改善，7 与基线相比极差，4 没有变化。 为了分析，对 OACIS-I 总分和子量表值进行了重新编码，其中 4（无变化）被重新编码为 0； 3 到 1 被重新编码为 +1 到 +3 表示改善，5 到 7 被重新编码为 -1 到 -3 表示恶化。
7周、15周、22周、30周、36周
OACIS-I 社交沟通子量表的回应率
大体时间：7周、15周、22周、30周、36周
有关 OACIS-I 量表的描述，请参见上文的主要结果测量。 本节描述了 OACIS-I 社交通信子域基线的变化。 此子域的范围为 1 到 7 - 1 与基线相比有极大改善，7 与基线相比极差，4 没有变化。 为了分析，对 OACIS-I 总分和子量表值进行了重新编码，其中 4（无变化）被重新编码为 0； 3 到 1 被重新编码为 +1 到 +3 表示改善，5 到 7 被重新编码为 -1 到 -3 表示恶化。
7周、15周、22周、30周、36周
与基线相比异常行为清单总分的变化
大体时间：7周、15周、22周、30周、36周
异常行为检查表 (ABC) 是一个 58 项量表，主要评估患者日常行为的异常或异常程度。 这些项目评估与易怒、嗜睡/社交退缩、刻板行为、多动/违规和不当言论有关的行为。 每个项目的评分范围为 0 到 3，0 表示结果更好，3 表示结果更差。 将每个项目的分数相加计算总分。 该结果描述了每次随访时 ABC 总分相对于基线的变化。 将所有项目的分数相加以计算总分（0 到 174）。 该结果描述了每次随访时 ABC 总分相对于基线的变化。
7周、15周、22周、30周、36周
SRS-2 总分相对于基线的变化
大体时间：7周、15周、22周、30周、36周
社会反应量表 2 (SRS-2) 是一个包含 65 个项目的量表，用于衡量总分和子量表：四种社会行为（意识、认知、沟通和动机）和自闭症举止。 每个项目在工作表上的评分从 1 到 4（不正确到几乎总是正确），这些工作表对于评分者是盲目的。 总分和子量表分数计算为原始分数，可以转换为 T 分数。 此处报告原始分数（范围 0-180）（未针对一般人群进行调整，因为所有儿童都患有 ASD）。 与基线相比，随访时较高或较低的值分别表示恶化或改善。
7周、15周、22周、30周、36周
每次就诊时通过环缩合检测二硫代氨基甲酸盐血浆浓度
大体时间：第 0 周、第 7 周、第 15 周、第 22 周、第 30 周、第 36 周
萝卜硫素（和其他异硫氰酸酯，ITC）与谷胱甘肽（GSH）结合，然后进行进一步的酶促修饰，依次产生半胱氨酰甘氨酸-、半胱氨酸-和 N-乙酰半胱氨酸-ITC 结合物，所有这些都是二硫代氨基甲酸盐（DTC）并且是在环缩合反应-HPLC 分析中检测到。
第 0 周、第 7 周、第 15 周、第 22 周、第 30 周、第 36 周
第 0 周和第 15 周游离还原型谷胱甘肽 (GSH)、总 GSH、氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 的比较
大体时间：第 0 周和第 15 周
通过比较第 15 周和第 0 周的游离还原型 GSH、总 GSH 和氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 计算的 F 统计量。
第 0 周和第 15 周
第 15 周的游离 GSH：GSSG 和总 GSH：GSSG 比率
大体时间：第 15 周
通过获得从基线到第 15 周游离还原 GSH 和 GSSG 之间以及总 GSH 和 GSSG 之间的 f 统计分数的比率，计算游离 GSH:GSSG 和总 GSH:GSSG 的比率。
第 15 周

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
NQO1：NAD(P)H：醌氧化还原酶-1
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周
受核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 调节的细胞保护酶，细胞氧化还原稳态的主要调节因子和关键促炎通路的抑制剂，这两种功能都是 ASD 神经病理学中的关键因素。 从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成了互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周
xCT
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周
xCT (SLC7A11)：由 SLC7A11 基因编码的胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白。从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周
HO-1（血红素加氧酶 1）
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周
HO-1（血红素加氧酶 1）：血红素分解代谢中一种必需的 Nrf2 依赖性酶。 从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成了互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周
HSP70
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周
检查 HSP70（热休克蛋白 70），因为它在体外被 SF 上调。 从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成了互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周
HSP27
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周。
检查 HSP27（热休克蛋白 27），因为它在体外被 SF 上调。 从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成了互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周。
白细胞介素6
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周
IL-6（白细胞介素 6）细胞因子基因表达，一种核因子-kappa B - 调节的炎症生物标志物。 从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成了互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周
IL-1β
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周
IL-1β：白介素-1 β 细胞因子基因表达，一种核因子-kappa B - 调节的炎症生物标志物。 从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成了互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周
Cox-2
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周
Cox-2（环氧合酶-2）：一种核因子-kappa B - 调节的炎症生物标志物。 从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成了互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周
肿瘤坏死因子-α
大体时间：第 0 周、第 15 周、第 30 周
TNF-α（肿瘤坏死因子α），一种作为炎症生物标志物的细胞因子。 从外周血单核细胞 (PBMC) 中分离出总细胞 RNA，并合成了互补 DNA (cDNA)。 使用 Applied Biosystems QuantStudio™ 3 实时 PCR 系统（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）进行实时定量 PCR 分析。 将相对 mRNA 表达标准化为 GAPDH。 使用比较 2-ΔΔCT 方法计算基因表达。
第 0 周、第 15 周、第 30 周

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

University of Massachusetts, Worcester

合作者

Johns Hopkins University
Congressionally Directed Medical Research Programs

调查人员

  • 首席研究员：Andrew W Zimmerman, MD、University of Massachusetts, Worcester

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2015年12月1日

初级完成 (实际的)

2018年12月1日

研究完成 (实际的)

2020年1月1日

研究注册日期

首次提交

2015年9月24日

首先提交符合 QC 标准的

2015年9月24日

首次发布 (估计)

2015年9月28日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年12月17日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年12月15日

最后验证

2020年12月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • H00007832
  • AR140087 (其他赠款/资助编号：Congressionally Directed Medical Research Programs)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

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