分節過成長症候群患者におけるエベロリムス（RAD001）の非盲検試験 (EPASOS)

分節過成長症候群は、非常に関連性の高い遺伝的背景を持つ非常にまれな疾患です。 それらのいくつかでは、例えば四肢の非対称で急速な成長を示すプロテウス症候群など、世界で約200例しか知られていません. さらなる過成長疾患は、脂肪腫症、血管奇形および表皮母斑を伴うSOLAMENおよびCLOVE症候群、ならびに多発性過誤腫を伴うCowden症候群、および脂肪腫症および大頭症を伴うBannayan-Riley-Ruvalcaba症候群である。 過成長症候群の患者はすべて、密接な臨床的重複を示しています。 数年間、これらの症候群の診断と識別のための臨床基準 (表現型) が定義されてきました。

遺伝子研究の結果は、今日、分節過成長症候群のほとんどを診断するのに役立ちます。つまり、明確に名前を付けることができます. PI3K/AKT/PTEN/mTOR シグナル伝達経路の遺伝子は、これらの症候群の一部の原因であることが確認されています。 PTEN 生殖細胞変異は、SOLAMEN、Cowden、および Ruvalcaba 症候群の患者に存在することが知られており、すべて組織の異常増殖と密接な臨床的重複を示しています。 ただし、ごくまれに、体細胞 PTEN 変異が、他の分節過成長患者の脂肪腫または過誤腫の外科標本で検出される可能性があります。 つい最近になって、プロテウス症候群患者の過剰増殖組織で、AKT1 の再発性体細胞活性化変異が確認されました。 AKT1 は PTEN の機能喪失変異によっても活性化されるため、生殖細胞系 PTEN 変異 (SOLAMEN、Cowden、および Ruvalcaba) を有する症候群の患者と、AKT1 の活性化変異を有するプロテウス症候群の患者は、臨床症状において密接な重複を示します。 さらに、体細胞 PI3KCA 変異は、CLOVE 症候群の原因であると説明されており、これも表現型が密接に関連する他の過成長症候群のバリアントです。 これらの遺伝的結果は、過成長の患者はすべて、PI3K/AKT/PTEN/mTOR シグナル経路を含む共通の特徴を共有していることを確認しました。

機能障害患者の外科的アプローチの次に、標準的な医学療法は利用できません。 したがって、ほとんどの場合、監視と待機の戦略に従います。 分節過成長患者の遺伝的背景を考慮に入れると、mTOR は可能な治療法の有望な標的です。 たとえば、PTEN 機能喪失の直接的な分子的結果は mTOR 経路の異常な活性化であるため、mTOR を標的とすることは、PTEN 陽性の分節過成長患者の原因となる治療の可能性を秘めています。

今日まで、分節過成長および PTEN 生殖細胞変異を有する患者の治療に mTOR 阻害剤ラパマイシンを使用した成功事例が 3 件報告されています。 治験責任医師は最近、これらの患者にラパマイシンの「適応外」使用を開始しました。 治療に成功した患者の最初の結果は、2011 年のドイツ人類遺伝学会の年次総会と、2012 年の血管異常研究に関する国際学会で発表されました。 分節過成長症候群とラパマイシンへの反応を示す 1 人の患者で、研究者は 1 つの病変で PI3KCA 変異を特定できました。 このケースは、現在、公開の準備が整っています。 興味深いことに、過成長症候群の原因となる公開された遺伝子に変異がないにもかかわらず、mTOR 阻害に対する反応が一部の患者で示される可能性があります。

国立がん研究所が後援する臨床試験では、カウデン症候群患者の良性およびがん性腫瘍組織の両方で、mTOR によって調節されるタンパク質の活性をラパマイシンが低下させる能力がテストされました (NCT00971789)。 18歳以上の患者のみが対象となり、治療開始前およびラパマイシン治療中に複数の生検が行われました。