依维莫司 (RAD001) 在节段性过度生长综合征患者中的开放标签研究 (EPASOS)

节段性过度生长综合征是非常罕见的疾病，具有极其相关的遗传背景。 其中一些在世界范围内仅已知约 200 例，例如表现为四肢不对称和快速生长的 Proteus 综合征。 进一步的过度生长疾病是伴有脂肪瘤病、血管畸形和表皮痣的 SOLAMEN 和 CLOVE 综合征，以及伴有多发性错构瘤的 Cowden 综合征和伴有脂肪瘤病和巨头畸形的 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征。 患有过度生长综合征的患者都表现出密切的临床重叠。 多年来，已经定义了用于诊断和鉴别这些综合征的临床标准（表型）。

今天，基因研究的结果可以帮助诊断大多数节段性过度生长综合征，这意味着它们可以清楚地命名。 PI3K/AKT/PTEN/mTOR 信号通路的基因已被确定为其中一些综合征的病因。 已知 PTEN 种系突变存在于 SOLAMEN、Cowden 和 Ruvalcaba 综合征患者中，所有患者都表现出组织过度生长和紧密的临床重叠。 然而，在极少数情况下，可以在其他节段性过度生长患者的脂肪瘤或错构瘤手术标本中检测到体细胞 PTEN 突变。 直到最近，才在 Proteus 综合征患者的过度生长组织中发现了 AKT1 的复发性体细胞激活突变。 由于 AKT1 也被 PTEN 中的功能丧失突变激活，因此携带种系 PTEN 突变（SOLAMEN、Cowden 和 Ruvalcaba）的综合征患者和具有 AKT1 激活突变的 Proteus 综合征患者在临床表现上表现出密切重叠。 此外，体细胞 PI3KCA 突变已被描述为导致 CLOVE 综合征的原因，这也是其他过度生长综合征的表型密切相关的变体。 这些遗传结果证实，过度生长的患者都具有涉及 PI3K/AKT/PTEN/mTOR 信号通路的共同特征。

除了功能性残疾患者的手术方法外，还没有标准的药物治疗方法。 因此，在大多数情况下，遵循的是观望策略。 考虑到节段性过度生长患者的遗传背景，mTOR 是一个有前途的治疗目标。 例如，由于 PTEN 功能丧失的直接分子后果是 mTOR 通路的异常激活，因此靶向 mTOR 有望成为 PTEN 阳性节段性过度生长患者的病因治疗。

直到今天，三份病例报告描述了 mTOR 抑制剂雷帕霉素成功用于治疗节段性过度生长和 PTEN 种系突变患者的情况。 研究人员最近开始在这些患者中“标签外”使用雷帕霉素。 2011 年德国人类遗传学会年会和 2012 年国际血管异常研究学会会议上公布了成功治疗患者的初步结果。 在一名患有节段性过度生长综合征并对雷帕霉素有反应的患者中，研究人员可以在一个病变中识别出 PI3KCA 突变。 该案例目前正在准备发布。 有趣的是，尽管已发表的导致过度生长综合征的基因没有突变，但一些患者可以证明对 mTOR 抑制的反应。

由美国国家癌症研究所赞助的一项临床试验测试了雷帕霉素降低 Cowden 综合征患者良性和癌性肿瘤组织中受 mTOR 调节的蛋白质活性的能力 (NCT00971789)。 仅包括 18 岁以上的患者，并在开始治疗前和雷帕霉素治疗期间进行了多次活检。