Otwarte badanie ewerolimusu (RAD001) u pacjentów z zespołem przerostu segmentarnego (EPASOS)

Segmentalne zespoły przerostu to bardzo rzadkie choroby o niezwykle istotnym podłożu genetycznym. W niektórych z nich na całym świecie znanych jest tylko około 200 przypadków, jak na przykład zespół Proteus, który objawia się asymetrycznym i szybkim wzrostem kończyn. Kolejnymi chorobami przerostowymi są zespół SOLAMEN i CLOVE z lipomatozą, malformacjami naczyniowymi i znamionami naskórkowymi, a także zespół Cowdena z mnogimi hamartoma oraz zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaba z lipomatozą i wielkogłowiem. Wszyscy pacjenci z zespołami przerostu wykazują ścisłe kliniczne nakładanie się. Od kilku lat określa się kliniczne kryteria (fenotyp) rozpoznawania i różnicowania tych zespołów.

Wyniki badań genetycznych mogą dziś pomóc w diagnozowaniu większości segmentalnych zespołów przerostowych, co oznacza, że ​​można je jednoznacznie nazwać. Geny szlaku sygnałowego PI3K/AKT/PTEN/mTOR zostały zidentyfikowane jako odpowiedzialne za niektóre z tych zespołów. Wiadomo, że mutacje germinalne PTEN są obecne u pacjentów z zespołem SOLAMEN, Cowden i Ruvalcaba, u których wszyscy wykazują przerost tkanki i ścisłe kliniczne nakładanie się. Jednak bardzo rzadko mutacje somatyczne PTEN można było wykryć w materiale chirurgicznym tłuszczaków lub hamartomów innych pacjentów z segmentalnym przerostem. Dopiero niedawno zidentyfikowano nawracające somatyczne mutacje aktywujące AKT1 w tkance przerostowej pacjentów z zespołem Proteus. Ponieważ AKT1 jest również aktywowany przez mutacje powodujące utratę funkcji w PTEN, pacjenci z zespołami niosącymi mutacje PTEN w linii zarodkowej (SOLAMEN, Cowden i Ruvalcaba) oraz pacjenci z zespołem Proteus z aktywującymi mutacjami AKT1 wykazują bliskie nakładanie się objawów klinicznych. Ponadto opisano, że mutacje somatyczne PI3KCA są odpowiedzialne za zespół CLOVE, ponownie fenotypowo blisko spokrewniony wariant innych zespołów przerostu. Te wyniki genetyczne potwierdziły, że wszyscy pacjenci z przerostem mają wspólną cechę obejmującą szlak sygnałowy PI3K/AKT/PTEN/mTOR.

Oprócz dostępu chirurgicznego u pacjentów z upośledzeniem czynnościowym nie jest dostępna standardowa terapia medyczna. Dlatego w większości przypadków stosowana jest strategia „obserwuj i czekaj”. Biorąc pod uwagę podłoże genetyczne pacjentów z przerostem segmentarnym, mTOR jest obiecującym celem ewentualnego leczenia. Na przykład, ponieważ bezpośrednią molekularną konsekwencją utraty funkcji PTEN jest nieprawidłowa aktywacja szlaku mTOR, celowanie w mTOR daje nadzieję na leczenie przyczynowe u pacjentów z segmentalnym przerostem PTEN-dodatnim.

Do chwili obecnej w trzech opisach przypadków opisano skuteczne zastosowanie inhibitora mTOR Rapamycyny w terapii pacjentów z przerostem segmentarnym i mutacją germinalną PTEN. Badacz niedawno rozpoczął stosowanie Rapamycyny poza wskazaniami u tych pacjentów. Pierwsze wyniki z pomyślnie leczonymi pacjentami zostały zaprezentowane na dorocznym spotkaniu Niemieckiego Towarzystwa Genetyki Człowieka w 2011 roku oraz na spotkaniu Międzynarodowego Towarzystwa Badań nad Anomaliemi Naczyniowymi w 2012 roku. U jednego pacjenta z zespołem przerostu segmentalnego i odpowiedzią na rapamycynę badacze mogli zidentyfikować mutację PI3KCA w jednej zmianie. Sprawa ta jest obecnie przygotowywana do publikacji. Co ciekawe, u niektórych pacjentów można było wykazać odpowiedź na hamowanie mTOR, pomimo braku mutacji w opublikowanych genach odpowiedzialnych za zespoły przerostu.

W badaniu klinicznym sponsorowanym przez National Cancer Institute przetestowano zdolność rapamycyny do zmniejszania aktywności białek regulowanych przez mTOR zarówno w łagodnych, jak i nowotworowych tkankach nowotworowych u pacjentów z zespołem Cowdena (NCT00971789). Do badania włączono wyłącznie pacjentów w wieku powyżej 18 lat, a przed rozpoczęciem leczenia iw trakcie leczenia rapamycyną wykonano wiele biopsji.