Open-label studie van everolimus (RAD001) bij patiënten met segmentaal overgroeisyndroom (EPASOS)

Segmentale overgroeisyndromen zijn zeer zeldzame ziekten met een uiterst relevante genetische achtergrond. Van sommige daarvan zijn wereldwijd slechts ongeveer 200 gevallen bekend, zoals bijvoorbeeld het Proteus-syndroom dat zich presenteert met asymmetrische en snelle groei van ledematen. Andere overgroeiziekten zijn het SOLAMEN- en het CLOVE-syndroom met lipomatose, vasculaire misvormingen en epidermale naevus, evenals het Cowden-syndroom met meerdere hamartomen en het Bannayan-Riley-Ruvalcaba-syndroom met lipomatose en macrocephalus. De patiënten met overgroeisyndromen vertonen allemaal een nauwe klinische overlap. Sinds enkele jaren zijn klinische criteria (fenotype) voor de diagnose en discriminatie van deze syndromen gedefinieerd.

Resultaten van genetisch onderzoek kunnen vandaag de dag helpen bij het diagnosticeren van de meeste segmentale overgroeisyndromen, wat betekent dat ze duidelijk kunnen worden benoemd. Van genen van de PI3K/AKT/PTEN/mTOR-signaalroute is vastgesteld dat ze de oorzaak zijn van sommige van deze syndromen. Van PTEN-kiemlijnmutaties is bekend dat ze aanwezig zijn bij patiënten met het SOLAMEN-, Cowden- en Ruvalcaba-syndroom, die alle weefselovergroei vertonen en een nauwe klinische overlap vertonen. In zeer zeldzame gevallen konden echter somatische PTEN-mutaties worden gedetecteerd in chirurgische exemplaren van lipomen of hamartomen van andere patiënten met segmentale overgroei. Pas onlangs zijn recidiverende somatisch activerende mutaties van AKT1 geïdentificeerd in overgroeid weefsel van patiënten met het Proteus-syndroom. Omdat AKT1 ook wordt geactiveerd door functieverliesmutaties in PTEN, vertonen patiënten met syndromen die PTEN-mutaties in de kiembaan herbergen (SOLAMEN, Cowden en Ruvalcaba) en patiënten met het Proteus-syndroom met activerende mutaties van AKT1 een sterke overlap in klinische manifestaties. Verder is beschreven dat somatische PI3KCA-mutaties verantwoordelijk zijn voor het CLOVE-syndroom, opnieuw een fenotypisch nauw verwante variant van de andere overgroeisyndromen. Deze genetische resultaten bevestigden dat patiënten met overgroei allemaal een gemeenschappelijk kenmerk delen met betrekking tot de PI3K/AKT/PTEN/mTOR-signaalroute.

Naast chirurgische benaderingen bij functioneel gehandicapte patiënten, is een standaard medische therapie niet beschikbaar. Daarom wordt in de meeste gevallen een wacht-en-wachtstrategie gevolgd. Rekening houdend met de genetische achtergrond van segmentale overgroeipatiënten, is mTOR een veelbelovend doelwit voor een mogelijke medische behandeling. Omdat het directe moleculaire gevolg van PTEN-functieverlies bijvoorbeeld een afwijkende activering van de mTOR-route is, houdt het richten op mTOR de belofte in van een oorzakelijke behandeling bij PTEN-positieve segmentale overgroeipatiënten.

Tot op heden hebben drie casusrapporten het succesvolle gebruik van de mTOR-remmer Rapamycin beschreven voor de therapie van patiënten met segmentale overgroei en PTEN-kiemlijnmutatie. De onderzoeker is onlangs begonnen met het "off-label" gebruik van Rapamycin bij deze patiënten. De eerste resultaten van met succes behandelde patiënten zijn gepresenteerd tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de Duitse Vereniging voor Menselijke Genetica in 2011 en de bijeenkomst van de Internationale Vereniging voor de Studies van Vasculaire Anomalieën in 2012. Bij één patiënt met segmentaal overgroeisyndroom en reactie op Rapamycin konden de onderzoekers een PI3KCA-mutatie in één laesie identificeren. Deze zaak wordt momenteel voorbereid voor publicatie. Interessant is dat bij sommige patiënten een respons op mTOR-remming kon worden aangetoond, hoewel een gebrek aan mutatie in de gepubliceerde genen verantwoordelijk is voor overgroeisyndromen.

Een klinisch onderzoek, gesponsord door het National Cancer Institute, testte het vermogen van Rapamycin om de activiteit te verminderen van eiwitten die worden gereguleerd door mTOR in zowel goedaardig als kankerachtig tumorweefsel bij patiënten met het Cowden-syndroom (NCT00971789). Alleen patiënten ouder dan 18 jaar werden geïncludeerd en er werden meerdere biopsieën uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling en tijdens de behandeling met Rapamycin.