Offene Studie mit Everolimus (RAD001) bei Patienten mit segmentalem Überwucherungssyndrom (EPASOS)

Segmentale Überwucherungssyndrome sind sehr seltene Erkrankungen mit einem äußerst relevanten genetischen Hintergrund. Bei einigen von ihnen sind weltweit nur etwa 200 Fälle bekannt, wie zum Beispiel das Proteus-Syndrom, das sich durch asymmetrisches und schnelles Wachstum der Extremitäten zeigt. Weitere Wucherungserkrankungen sind das SOLAMEN- und das CLOVE-Syndrom mit Lipomatose, Gefäßmalformationen und epidermalem Nävus sowie das Cowden-Syndrom mit multiplen Hamartomen und das Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom mit Lipomatose und Makrozephalus. Die Patienten mit Überwucherungssyndrom zeigen alle eine enge klinische Überlappung. Seit mehreren Jahren werden klinische Kriterien (Phänotyp) zur Diagnose und Unterscheidung dieser Syndrome definiert.

Ergebnisse der genetischen Forschung können heute helfen, die meisten segmentalen Überwucherungssyndrome zu diagnostizieren, was bedeutet, dass sie eindeutig benannt werden können. Gene des PI3K/AKT/PTEN/mTOR-Signalwegs wurden als ursächlich für einige dieser Syndrome identifiziert. Es ist bekannt, dass PTEN-Keimbahnmutationen bei SOLAMEN-, Cowden- und Ruvalcaba-Syndrom-Patienten vorhanden sind, die alle eine Gewebeüberwucherung und eine enge klinische Überschneidung zeigen. Sehr selten konnten jedoch somatische PTEN-Mutationen in chirurgischen Proben von Lipomen oder Hamartomen anderer Patienten mit segmentaler Überwucherung nachgewiesen werden. Erst kürzlich wurden rezidivierende somatisch aktivierende Mutationen von AKT1 in überwuchertem Gewebe von Patienten mit Proteus-Syndrom identifiziert. Da AKT1 auch durch Loss-of-Function-Mutationen in PTEN aktiviert wird, zeigen Patienten mit Syndromen mit Keimbahn-PTEN-Mutationen (SOLAMEN, Cowden und Ruvalcaba) und Proteus-Syndrom-Patienten mit aktivierenden Mutationen von AKT1 eine enge Überlappung in den klinischen Manifestationen. Darüber hinaus wurden somatische PI3KCA-Mutationen als verantwortlich für das CLOVE-Syndrom beschrieben, wiederum eine phänotypisch eng verwandte Variante der anderen Overgrowth-Syndrome. Diese genetischen Ergebnisse bestätigten, dass Patienten mit Überwucherung alle ein gemeinsames Merkmal aufweisen, das den PI3K/AKT/PTEN/mTOR-Signalweg betrifft.

Neben chirurgischen Ansätzen bei funktionell eingeschränkten Patienten steht eine medikamentöse Standardtherapie nicht zur Verfügung. Daher wird in den meisten Fällen eine Watch-and-Wait-Strategie verfolgt. Unter Berücksichtigung des genetischen Hintergrunds von Patienten mit segmentalem Überwuchern ist mTOR ein vielversprechendes Ziel für eine mögliche medizinische Behandlung. Da beispielsweise die direkte molekulare Folge des PTEN-Funktionsverlusts eine fehlerhafte Aktivierung des mTOR-Signalwegs ist, verspricht die Ausrichtung auf mTOR eine ursächliche Behandlung bei Patienten mit PTEN-positiver segmentaler Überwucherung.

Bis heute haben drei Fallberichte den erfolgreichen Einsatz des mTOR-Inhibitors Rapamycin zur Therapie von Patienten mit segmentaler Wucherung und PTEN-Keimbahnmutation beschrieben. Der Prüfarzt begann kürzlich mit der „Off-Label“-Anwendung von Rapamycin bei diesen Patienten. Erste Ergebnisse mit erfolgreich behandelten Patienten wurden auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik 2011 und der Tagung der International Society on the Studies of Vascular Anomalies 2012 vorgestellt. Bei einem Patienten mit segmentalem Überwucherungssyndrom und Ansprechen auf Rapamycin konnten die Forscher eine PI3KCA-Mutation in einer Läsion identifizieren. Dieser Fall wird derzeit zur Veröffentlichung vorbereitet. Interessanterweise konnte bei einigen Patienten eine Reaktion auf die mTOR-Hemmung gezeigt werden, obwohl in den veröffentlichten Genen, die für Überwucherungssyndrome verantwortlich sind, keine Mutation vorliegt.

Eine vom National Cancer Institute gesponserte klinische Studie testete die Fähigkeit von Rapamycin, die Aktivität von Proteinen, die durch mTOR reguliert werden, sowohl in gutartigem als auch in krebsartigem Tumorgewebe bei Patienten mit Cowden-Syndrom zu verringern (NCT00971789). Es wurden nur Patienten über 18 Jahre eingeschlossen und vor Beginn der Behandlung und während der Therapie mit Rapamycin wurden mehrere Biopsien durchgeführt.