Open Label-studie av Everolimus (RAD001) hos patienter med segmentellt överväxtsyndrom (EPASOS)

Segmentella överväxtsyndrom är mycket sällsynta sjukdomar med en extremt relevant genetisk bakgrund. I några av dem är endast cirka 200 fall kända över hela världen, som till exempel Proteus syndrom som uppträder med asymmetrisk och snabb tillväxt av extremiteter. Ytterligare överväxtsjukdomar är SOLAMEN- och CLOVE-syndromet med lipomatos, vaskulära missbildningar och epidermal nevus samt Cowdens syndrom med multipla hamartom och Bannayan-Riley-Ruvalcabas syndrom med lipomatos och makrocefalus. Patienterna med överväxtsyndrom uppvisar alla nära klinisk överlappning. Sedan flera år har kliniska kriterier (fenotyp) för diagnos och diskriminering av dessa syndrom definierats.

Resultat av genetisk forskning kan idag hjälpa till att diagnostisera de flesta av de segmentella överväxtsyndromen vilket gör att de tydligt kan namnges. Gener från signalvägen PI3K/AKT/PTEN/mTOR har identifierats vara orsaken till vissa av dessa syndrom. PTEN-könscellsmutationer har varit kända för att finnas hos SOLAMEN-, Cowden- och Ruvalcaba-syndrompatienter som alla visar vävnadsöverväxt och nära klinisk överlappning. Men mycket sällan kunde somatiska PTEN-mutationer detekteras i kirurgiska prover av lipom eller hamartom från andra segmentella överväxtpatienter. Först nyligen har återkommande somatiska aktiverande mutationer av AKT1 identifierats i överväxtvävnad hos patienter med Proteus syndrom. Eftersom AKT1 också aktiveras av mutationer med förlust av funktion i PTEN, visar patienter med syndrom som hyser könslinje-PTEN-mutationer (SOLAMEN, Cowden och Ruvalcaba) och Proteus-syndrompatienter med aktiverande mutationer av AKT1 nära överlappning i kliniska manifestationer. Dessutom har somatiska PI3KCA-mutationer beskrivits vara ansvariga för CLOVE-syndromet, återigen en fenotypiskt närbesläktad variant av de andra överväxtsyndromen. Dessa genetiska resultat bekräftade att patienter med överväxt alla delar ett gemensamt drag som involverar signalvägen PI3K/AKT/PTEN/mTOR.

Vid sidan av kirurgiska tillvägagångssätt hos funktionshindrade patienter finns ingen standardmedicinsk behandling tillgänglig. Därför följs i de flesta fall en se-och-vänta-strategi. Med hänsyn till den genetiska bakgrunden hos patienter med segmentell överväxt är mTOR ett lovande mål för en möjlig medicinsk behandling. Till exempel, eftersom den direkta molekylära konsekvensen av PTEN-funktionsförlust är en avvikande aktivering av mTOR-vägen, har inriktning mot mTOR löftet om en orsakande behandling hos PTEN-positiva segmentell överväxtpatienter.

Fram till idag har tre fallrapporter beskrivit den framgångsrika användningen av mTOR-hämmaren Rapamycin för terapi av patienter med segmentell överväxt och PTEN-könscellsmutation. Utredaren började nyligen med "off-label" användning av Rapamycin hos dessa patienter. De första resultaten med framgångsrikt behandlade patienter har presenterats vid The Annual Meeting of the German Society of Human Genetics 2011 och mötet för International Society on the Studies of Vascular Anomalies 2012. Hos en patient med segmentellt överväxtsyndrom och svar på Rapamycin kunde utredarna identifiera en PI3KCA-mutation i en lesion. Detta ärende är för närvarande förberett för publicering. Intressant nog kunde svar på mTOR-hämning påvisas hos vissa patienter även om brist på mutation i de publicerade generna som är ansvariga för överväxtsyndrom.

En klinisk prövning sponsrad av National Cancer Institute testade Rapamycins förmåga att minska aktiviteten hos proteiner som regleras av mTOR i både benign och cancerös tumörvävnad hos patienter med Cowden syndrom (NCT00971789). Endast patienter över 18 år inkluderades och flera biopsier utfördes före behandlingsstart och under behandling med Rapamycin.