Studio in aperto sull'everolimus (RAD001) in pazienti con sindrome da crescita eccessiva segmentale (EPASOS)

Le sindromi da crescita eccessiva segmentale sono malattie molto rare con un background genetico estremamente rilevante. In alcuni di essi, solo circa 200 casi sono noti in tutto il mondo, come ad esempio la sindrome di Proteus che si presenta con una crescita asimmetrica e rapida delle estremità. Altre malattie da crescita eccessiva sono la SOLAMEN e la sindrome CLOVE con lipomatosi, malformazioni vascolari e nevo epidermico, nonché la sindrome di Cowden con amartomi multipli e la sindrome di Bannayan-Riley-Ruvalcaba con lipomatosi e macrocefalo. I pazienti con sindromi da crescita eccessiva mostrano tutti una stretta sovrapposizione clinica. Da diversi anni sono stati definiti criteri clinici (fenotipo) per la diagnosi e la discriminazione di queste sindromi.

I risultati della ricerca genetica possono oggi aiutare a diagnosticare la maggior parte delle sindromi da crescita eccessiva segmentale, il che significa che possono essere nominate chiaramente. I geni della via di segnalazione PI3K/AKT/PTEN/mTOR sono stati identificati come responsabili di alcune di queste sindromi. È noto che le mutazioni della linea germinale di PTEN sono presenti nei pazienti con sindrome di SOLAMEN, Cowden e Ruvalcaba, che mostrano una crescita eccessiva dei tessuti e una stretta sovrapposizione clinica. Tuttavia, molto raramente, mutazioni PTEN somatiche potrebbero essere rilevate in campioni chirurgici di lipomi o amartomi di altri pazienti con crescita eccessiva segmentale. Solo di recente, sono state identificate mutazioni attivanti somatiche ricorrenti di AKT1 nel tessuto di crescita eccessiva dei pazienti con sindrome di Proteus. Poiché AKT1 è attivato anche da mutazioni con perdita di funzione in PTEN, i pazienti con sindromi che ospitano mutazioni germinali di PTEN (SOLAMEN, Cowden e Ruvalcaba) e i pazienti con sindrome di Proteus con mutazioni attivanti di AKT1 mostrano una stretta sovrapposizione nelle manifestazioni cliniche. Inoltre, le mutazioni somatiche di PI3KCA sono state descritte come responsabili della sindrome CLOVE, ancora una volta una variante fenotipicamente strettamente correlata delle altre sindromi da crescita eccessiva. Questi risultati genetici hanno confermato che i pazienti con crescita eccessiva condividono tutti una caratteristica comune che coinvolge la via del segnale PI3K/AKT/PTEN/mTOR.

Accanto agli approcci chirurgici nei pazienti con handicap funzionali, non è disponibile una terapia medica standard. Pertanto, nella maggior parte dei casi, viene seguita una strategia watch-and-wait. Tenendo conto del background genetico dei pazienti con crescita eccessiva segmentale, mTOR è un obiettivo promettente per un possibile trattamento medico. Ad esempio, poiché la conseguenza molecolare diretta della perdita di funzione del PTEN è un'attivazione aberrante del percorso mTOR, il targeting di mTOR mantiene la promessa di un trattamento causale nei pazienti con crescita eccessiva segmentale positiva al PTEN.

Fino ad oggi, tre case report hanno descritto il successo dell'uso dell'inibitore mTOR Rapamicina per la terapia di pazienti con crescita eccessiva segmentale e mutazione della linea germinale PTEN. L'investigatore ha recentemente iniziato con l'uso "off label" della rapamicina in questi pazienti. I primi risultati con pazienti trattati con successo sono stati presentati all'incontro annuale della Società tedesca di genetica umana nel 2011 e all'incontro della Società internazionale per gli studi sulle anomalie vascolari nel 2012. In un paziente con sindrome da crescita eccessiva segmentale e risposta alla rapamicina, i ricercatori hanno potuto identificare una mutazione PI3KCA in una lesione. Questo caso è attualmente preparato per la pubblicazione. È interessante notare che la risposta all'inibizione di mTOR potrebbe essere dimostrata in alcuni pazienti nonostante la mancanza di mutazione nei geni pubblicati responsabili delle sindromi da crescita eccessiva.

Uno studio clinico sponsorizzato dal National Cancer Institute ha testato la capacità della rapamicina di ridurre l'attività delle proteine ​​regolate da mTOR nel tessuto tumorale sia benigno che canceroso nei pazienti con sindrome di Cowden (NCT00971789). Sono stati inclusi solo pazienti di età superiore ai 18 anni e sono state eseguite biopsie multiple prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con rapamicina.