Estudio abierto de everolimus (RAD001) en pacientes con síndrome de sobrecrecimiento segmentario (EPASOS)
Estudio abierto de fase II de everolimus (RAD001) en pacientes con síndrome de sobrecrecimiento segmentario
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los síndromes de sobrecrecimiento segmentario son enfermedades muy raras con un trasfondo genético muy relevante. De algunos de ellos, solo se conocen unos 200 casos en todo el mundo, como por ejemplo el síndrome de Proteus que se presenta con un crecimiento asimétrico y rápido de las extremidades. Otras enfermedades de sobrecrecimiento son SOLAMEN y el síndrome CLOVE con lipomatosis, malformaciones vasculares y nevus epidérmico, así como el síndrome de Cowden con múltiples hamartomas y el síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba con lipomatosis y macrocefalia. Todos los pacientes con síndromes de sobrecrecimiento muestran una estrecha superposición clínica. Desde hace varios años se han definido criterios clínicos (fenotipo) para el diagnóstico y discriminación de estos síndromes.
Los resultados de la investigación genética pueden ayudar hoy a diagnosticar la mayoría de los síndromes de sobrecrecimiento segmentario, lo que significa que pueden nombrarse claramente. Se ha identificado que los genes de la vía de señalización PI3K/AKT/PTEN/mTOR son causantes de algunos de estos síndromes. Se sabe que las mutaciones de la línea germinal de PTEN están presentes en los pacientes con síndrome de SOLAMEN, Cowden y Ruvalcaba, que muestran sobrecrecimiento de tejido y superposición clínica cercana. Sin embargo, en muy raras ocasiones, se pueden detectar mutaciones somáticas de PTEN en muestras quirúrgicas de lipomas o hamartomas de otros pacientes con sobrecrecimiento segmentario. Recientemente, se han identificado mutaciones activadoras somáticas recurrentes de AKT1 en tejido de sobrecrecimiento de pacientes con síndrome de Proteus. Debido a que AKT1 también se activa por mutaciones de pérdida de función en PTEN, los pacientes con síndromes que albergan mutaciones de PTEN de la línea germinal (SOLAMEN, Cowden y Ruvalcaba) y los pacientes con síndrome de Proteus con mutaciones activadoras de AKT1 muestran una estrecha superposición en las manifestaciones clínicas. Además, se ha descrito que las mutaciones somáticas de PI3KCA son responsables del síndrome CLOVE, nuevamente una variante fenotípicamente estrechamente relacionada con los otros síndromes de sobrecrecimiento. Estos resultados genéticos confirmaron que todos los pacientes con sobrecrecimiento comparten una característica común relacionada con la vía de señal PI3K/AKT/PTEN/mTOR.
Junto a los enfoques quirúrgicos en pacientes con discapacidad funcional, no se dispone de una terapia médica estándar. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, se sigue una estrategia de observar y esperar. Teniendo en cuenta los antecedentes genéticos de los pacientes con sobrecrecimiento segmentario, mTOR es un objetivo prometedor para un posible tratamiento médico. Por ejemplo, debido a que la consecuencia molecular directa de la pérdida de función de PTEN es una activación aberrante de la vía mTOR, apuntar a mTOR promete ser un tratamiento causal en pacientes con sobrecrecimiento segmentario positivo para PTEN.
Hasta el día de hoy, tres informes de casos han descrito el uso exitoso del inhibidor de mTOR Rapamicina para la terapia de pacientes con sobrecrecimiento segmentario y mutación de la línea germinal de PTEN. El investigador comenzó recientemente con el uso "fuera de etiqueta" de rapamicina en estos pacientes. Los primeros resultados con pacientes tratados con éxito se presentaron en la reunión anual de la Sociedad Alemana de Genética Humana en 2011 y en la reunión de la Sociedad Internacional de Estudios de Anomalías Vasculares en 2012. En un paciente con síndrome de sobrecrecimiento segmentario y respuesta a rapamicina, los investigadores pudieron identificar una mutación PI3KCA en una lesión. Este caso está actualmente preparado para su publicación. Curiosamente, la respuesta a la inhibición de mTOR podría demostrarse en algunos pacientes, aunque la falta de mutación en los genes publicados responsables de los síndromes de sobrecrecimiento.
Un ensayo clínico patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer probó la capacidad de la rapamicina para disminuir la actividad de las proteínas reguladas por mTOR en tejido tumoral benigno y canceroso en pacientes con síndrome de Cowden (NCT00971789). Solo se incluyeron pacientes mayores de 18 años y se realizaron múltiples biopsias antes de iniciar el tratamiento y durante la terapia con Rapamicina.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 12351
- Vivantes Klinikum Neukölln
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Bonn, Alemania, 53113
- Universitatsklinikum Bonn
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Freiburg, Alemania, 79106
- Universitatsklinikum Freiburg
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Leipzig, Alemania, 04103
- Universitatsklinikum Leipzig
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos o femeninos con edad ≥ 1 año.
- Consentimiento informado por escrito firmado (paciente mayor de 18 años o persona(s) que tenga(n) el cuidado y custodia del paciente menor de 18 años).
- Pacientes con síndrome de sobrecrecimiento segmentario independientemente de los antecedentes genéticos (es decir, con/sin mutaciones germinales de PTEN o con/sin mutaciones somáticas de AKT/PI3K en una lesión de sobrecrecimiento).
- Pacientes que cumplen criterios clínicos para síndromes de sobrecrecimiento segmentario, incluyendo una lesión de tejidos blandos compuesta por uno o varios componentes tisulares como grasa, vasos, músculo, músculo o tejido conjuntivo.
- Identificación de una lesión diana por RM > 5 cm3. La lesión diana debe ser visible externamente (fotos) y estar compuesta por tejido blando.
- Función normal de órganos y médula ósea (es decir, niveles de transaminasas > 2,5 x ULN o bilirrubina sérica > 1,5 x ULN, hemoglobina > 9 g/dL).
- Prueba de embarazo en orina negativa en mujeres en edad fértil.
- Si es mujer y en edad fértil, documentación de una prueba de embarazo negativa antes de la inscripción. Las pacientes sexualmente activas (y las parejas femeninas de pacientes masculinos) deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio y hasta 8 semanas después de finalizar el tratamiento.
Criterio de exclusión:
- Cualquier terapia concurrente con agentes de quimioterapia o agentes biológicos o radioterapia.
- Pacientes que hayan recibido vacunas vivas en los últimos 30 días previo consentimiento informado.
- Pacientes en tratamiento con inhibidores/inductores de CYP3A4 que no sean reemplazados por otros medicamentos equivalentes durante el período de estudio.
- Pacientes con inmunodeficiencia conocida o seropositividad al VIH.
- Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial conocida, neumonitis o con diátesis hemorrágica.
- Pacientes con uso previo de Everolimus u otros inhibidores de mTOR como f.e. rapamicina o cualquier análogo en los últimos 6 meses; independientemente del efecto terapéutico, pero con evaluación de riesgo debido a los efectos secundarios anteriores.
- Cualquier cirugía planificada dentro del período de estudio.
- Heridas crónicas preexistentes.
- Triglicéridos > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) o colesterol total > 300 mg/dL (> 7,8 mmol/L).
- Depuración de creatinina ≤ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault).
- Proteinuria ≥ 30 mg/dL en tira reactiva y proteinuria 24 horas > 0,8 g/24 horas.
- Ingesta de Hierba de San Juan y/o pomelo y zumo de pomelo.
Cualquier condición médica grave y/o no controlada que podría causar riesgos de seguridad inaceptables:
- Hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia no controlada.
- Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción no controlados).
- Los pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otros inhibidores de mTOR como f.e. Rapamicina o cualquier análogo o a sus excipientes.
- Pacientes que no deseen o no puedan cumplir con la intervención terapéutica planificada o con las visitas de tratamiento del estudio, incluida la recolección de muestras de sangre dentro del protocolo.
- Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o pacientes con potencial reproductivo que no están usando métodos anticonceptivos efectivos. Si se utilizan anticonceptivos de barrera, ambos sexos deben continuar durante todo el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Everolimus (RAD001) 4,5 mg/m² al día durante
Everolimus (RAD001) 4,5 mg/m² al día durante 12 meses.
Los pacientes recibirán terapia con Everolimus (RAD001) durante 12 meses; la interrupción puede ser necesaria debido a toxicidad intolerable, retiro del consentimiento, muerte o finalización del ensayo.
Después de 12 meses se interrumpe el tratamiento.
Si hay progreso de la enfermedad (ver más abajo) después del final de la terapia, es posible reiniciar con Everolimus (RAD001) en un uso compasivo.
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4,5 mg/m² al día
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes con respuesta parcial o completa medida por RM.
Periodo de tiempo: hasta los 12 meses
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hasta los 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jochen Roessler, Professor, University Hospital Freiburg
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CRAD001CDE40T
- 2014-004019-35 (Número EudraCT)
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