Open Label-studie av Everolimus (RAD001) hos pasienter med segmentelt overvekstsyndrom (EPASOS)

Segmentelle overvekstsyndromer er svært sjeldne sykdommer med en ekstremt relevant genetisk bakgrunn. I noen av dem er bare rundt 200 tilfeller kjent på verdensbasis, som for eksempel Proteus-syndromet som viser seg med asymmetrisk og rask vekst av ekstremiteter. Ytterligere overvekstsykdommer er SOLAMEN- og CLOVE-syndromet med lipomatose, vaskulære misdannelser og epidermal nevus samt Cowden-syndromet med multiple hamartomer og Bannayan-Riley-Ruvalcaba-syndromet med lipomatose og makrocephalus. Pasientene med overvekstsyndrom viser alle tett klinisk overlapping. I flere år har det vært definert kliniske kriterier (fenotype) for diagnose og diskriminering av disse syndromene.

Resultater av genetisk forskning kan i dag bidra til å diagnostisere de fleste segmentelle overvekstsyndromer, noe som betyr at de tydelig kan navngis. Gener fra PI3K/AKT/PTEN/mTOR-signalveien har blitt identifisert å være forårsakende for noen av disse syndromene. PTEN-kimlinjemutasjoner har vært kjent for å være tilstede hos SOLAMEN-, Cowden- og Ruvalcaba-syndrompasienter som alle viser vevsovervekst og tett klinisk overlapping. Svært sjelden kan somatiske PTEN-mutasjoner imidlertid påvises i kirurgiske prøver av lipomer eller hamartomer fra andre segmentelle overvekstpasienter. Bare nylig har tilbakevendende somatiske aktiverende mutasjoner av AKT1 blitt identifisert i overvekstvev hos pasienter med Proteus syndrom. Fordi AKT1 også aktiveres av tap-av-funksjonsmutasjoner i PTEN, viser pasienter med syndromer som har kimlinje-PTEN-mutasjoner (SOLAMEN, Cowden og Ruvalcaba) og Proteus-syndrompasienter med aktiverende mutasjoner av AKT1 nær overlapping i kliniske manifestasjoner. Videre har somatiske PI3KCA-mutasjoner blitt beskrevet å være ansvarlige for CLOVE-syndromet, igjen en fenotypisk nært beslektet variant av de andre overvekstsyndromene. Disse genetiske resultatene bekreftet at pasienter med overvekst alle deler et fellestrekk som involverer PI3K/AKT/PTEN/mTOR-signalveien.

Ved siden av kirurgiske tilnærminger hos funksjonshemmede pasienter, er en standard medisinsk behandling ikke tilgjengelig. Derfor, i de fleste tilfeller, følges en se-og-vent-strategi. Med tanke på den genetiske bakgrunnen til segmental overvekstpasienter, er mTOR et lovende mål for en mulig medisinsk behandling. For eksempel, fordi den direkte molekylære konsekvensen av PTEN-tap av funksjon er en avvikende aktivering av mTOR-veien, har målretting av mTOR løftet om en kausativ behandling hos PTEN-positive segmental overvekstpasienter.

Fram til i dag har tre kasusrapporter beskrevet vellykket bruk av mTOR-hemmeren Rapamycin for terapi av pasienter med segmentell overvekst og PTEN-kimlinjemutasjon. Etterforskeren startet nylig med "off label"-bruk av Rapamycin hos disse pasientene. De første resultatene med vellykket behandlede pasienter ble presentert på The Annual Meeting of the German Society of Human Genetics i 2011 og møtet i International Society on the Studies of Vascular Anomalies i 2012. Hos en pasient med segmentalt overvekstsyndrom og respons på Rapamycin, kunne etterforskerne identifisere en PI3KCA-mutasjon i én lesjon. Denne saken er nå klargjort for publisering. Interessant nok kunne respons på mTOR-hemming demonstreres hos noen pasienter, selv om mangel på mutasjon i de publiserte genene som er ansvarlige for overvekstsyndromer.

En klinisk studie sponset av National Cancer Institute testet Rapamycins evne til å redusere aktiviteten til proteiner som reguleres av mTOR i både godartet og kreftsvulst vev hos pasienter med Cowden syndrom (NCT00971789). Kun pasienter over 18 år ble inkludert, og flere biopsier ble utført før behandlingsstart og under behandling med Rapamycin.