Avoin everolimuusitutkimus (RAD001) potilailla, joilla on segmentaalinen liikakasvusyndrooma (EPASOS)
Avoin vaiheen II Everolimuusitutkimus (RAD001) potilailla, joilla on segmentaalinen liikakasvusyndrooma
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Segmentaaliset liikakasvuoireyhtymät ovat erittäin harvinaisia sairauksia, joilla on erittäin merkittävä geneettinen tausta. Joissakin niistä tunnetaan maailmanlaajuisesti vain noin 200 tapausta, kuten esimerkiksi Proteus-oireyhtymä, joka ilmenee epäsymmetrisenä ja nopeana raajojen kasvuna. Muita liikakasvusairauksia ovat SOLAMEN ja CLOVE-oireyhtymä, johon liittyy lipomatoosi, verisuonten epämuodostumia ja epidermaalisia nevus, sekä Cowdenin oireyhtymä, jossa on useita hamartoomia ja Bannayan-Riley-Ruvalcaba-oireyhtymä, johon liittyy lipomatoosi ja makrokefalus. Kaikilla potilailla, joilla on liikakasvusyndrooma, on läheinen kliininen päällekkäisyys. Useiden vuosien ajan on määritelty kliiniset kriteerit (fenotyyppi) näiden oireyhtymien diagnosoimiseksi ja erottamiseksi.
Geenitutkimuksen tulokset voivat nykyään auttaa diagnosoimaan useimmat segmentaaliset liikakasvuoireyhtymät, mikä tarkoittaa, että ne voidaan nimetä selvästi. PI3K/AKT/PTEN/mTOR-signalointireitin geenien on tunnistettu aiheuttavan joitakin näistä oireyhtymistä. PTEN- ituradan mutaatioiden on tiedetty esiintyvän SOLAMEN-, Cowden- ja Ruvalcaba-oireyhtymäpotilailla, joilla kaikilla on kudosten liikakasvua ja läheistä kliinistä päällekkäisyyttä. Kuitenkin hyvin harvoin somaattisia PTEN-mutaatioita voitiin havaita muiden segmentaalista liikakasvua sairastavien potilaiden lipoomien tai hamartoomien kirurgisista näytteistä. Vasta äskettäin AKT1:n toistuvia somaattisia aktivoivia mutaatioita on tunnistettu Proteus-oireyhtymän potilaiden liikakasvukudoksessa. Koska AKT1 aktivoituu myös PTEN:n funktionaalisten mutaatioiden vuoksi, potilailla, joilla on ituradan PTEN-mutaatioita sisältäviä oireyhtymiä (SOLAMEN, Cowden ja Ruvalcaba) ja Proteus-oireyhtymäpotilaita, joilla on aktivoivia AKT1-mutaatioita, kliiniset ilmenemismuodot ovat läheisiä. Lisäksi somaattisten PI3KCA-mutaatioiden on kuvattu olevan vastuussa CLOVE-oireyhtymästä, joka on jälleen fenotyyppisesti läheinen muunnelma muista liikakasvusyndroomista. Nämä geneettiset tulokset vahvistivat, että kaikilla ylikasvuisilla potilailla on yhteinen piirre, johon liittyy PI3K/AKT/PTEN/mTOR-signaalireitti.
Toiminnallisten vammaisten potilaiden kirurgisten menetelmien lisäksi tavallista lääketieteellistä hoitoa ei ole saatavilla. Siksi useimmissa tapauksissa seurataan ja odota -strategiaa. Kun otetaan huomioon segmenttiylikasvupotilaiden geneettinen tausta, mTOR on lupaava kohde mahdolliselle lääkehoidolle. Esimerkiksi, koska PTEN-toiminnan menettämisen suora molekyyliseuraus on mTOR-reitin poikkeava aktivaatio, mTOR-kohdistus lupaa kausatiivisen hoidon PTEN-positiivisilla segmenttiylikasvupotilailla.
Tähän päivään mennessä kolme tapausraporttia on kuvannut mTOR-estäjän Rapamysiinin onnistuneen käytön potilaiden hoidossa, joilla on segmentaalinen liikakasvu ja PTEN- ituradan mutaatio. Tutkija aloitti äskettäin rapamysiinin "off label" -käytön näillä potilailla. Ensimmäiset tulokset onnistuneesti hoidetuista potilaista esiteltiin Saksan ihmisgenetiikan seuran vuosikokouksessa vuonna 2011 ja kansainvälisen verisuonihäiriöiden tutkimusyhdistyksen kokouksessa vuonna 2012. Yhdellä potilaalla, jolla oli segmentaalinen liikakasvusyndrooma ja vaste Rapamysiinille, tutkijat pystyivät tunnistamaan PI3KCA-mutaation yhdessä vauriossa. Tätä tapausta valmistellaan parhaillaan julkaistavaksi. Mielenkiintoista on, että vaste mTOR-estoon voitiin osoittaa joillakin potilailla, vaikka mutaation puute julkaistuissa geeneissä, jotka ovat vastuussa liikakasvuoireyhtymistä.
National Cancer Instituten sponsoroimassa kliinisessä tutkimuksessa testattiin Rapamycinin kykyä vähentää mTOR:n säätelemien proteiinien aktiivisuutta sekä hyvänlaatuisissa että syöpäkasvainkudoksissa Cowdenin oireyhtymäpotilailla (NCT00971789). Mukaan otettiin vain yli 18-vuotiaat potilaat, ja useita biopsioita otettiin ennen hoidon aloittamista ja Rapamycin-hoidon aikana.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Berlin, Saksa, 12351
- Vivantes Klinikum Neukölln
-
Bonn, Saksa, 53113
- Universitatsklinikum Bonn
-
Freiburg, Saksa, 79106
- Universitatsklinikum Freiburg
-
Leipzig, Saksa, 04103
- Universitatsklinikum Leipzig
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies- tai naispotilaat, joiden ikä on ≥ 1 vuotta.
- Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus (yli 18-vuotias potilas tai alle 18-vuotiaan potilaan hoidossa ja huollossa olevat henkilöt).
- Segmentaalinen liikakasvuoireyhtymä potilaat geneettisestä taustasta riippumatta (eli PTEN- ituradan mutaatioilla tai ilman tai AKT/PI3K-somaattisilla mutaatioilla tai ilman niitä liikakasvuvauriossa).
- Potilaat, jotka täyttävät kliiniset kriteerit segmentaalisille liikakasvuoireyhtymille, mukaan lukien pehmytkudosleesio, joka koostuu yhdestä tai useammasta kudoskomponentista, kuten rasvasta, verisuonista, lihas-, lihas- tai sidekudoksesta.
- Kohdeleesion tunnistaminen MRI:llä > 5 cm3. Kohdeleesion tulee olla ulkoisesti näkyvä (valokuvat) ja koostua pehmytkudoksesta.
- Normaali elinten ja luuytimen toiminta (esim. transaminaasiarvot > 2,5 x ULN tai seerumin bilirubiini > 1,5 x ULN, hemoglobiini > 9 g/dl).
- Negatiivinen virtsan raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla.
- Jos nainen ja hedelmällisessä iässä oleva, negatiivinen raskaustesti ennen ilmoittautumista. Seksuaalisesti aktiivisten naispotilaiden (ja miespotilaiden naiskumppanien) on käytettävä asianmukaisia ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 8 viikon ajan hoidon päättymisen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa samanaikainen hoito kemoterapia-aineiden tai biologisten aineiden tai sädehoidon kanssa.
- Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä rokotteita viimeisten 30 päivän aikana ennen tietoista suostumusta.
- Potilaat, jotka käyttävät CYP3A4-inhibiittoreita/induktoreita, joita ei korvata muilla vastaavilla lääkkeillä tutkimusjakson aikana.
- Potilaat, joilla on tiedossa immuunikato tai HIV-seropositiivisuus.
- Potilaat, joilla on tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus, keuhkotulehdus tai verenvuotodiateesi.
- Potilaat, jotka ovat aiemmin käyttäneet everolimuusia tai muita mTOR-estäjiä, kuten f.e. Rapamysiini tai mikä tahansa analogi viimeisen 6 kuukauden aikana; terapeuttisesta vaikutuksesta riippumatta, mutta riskiarvioinnin kanssa aikaisempien sivuvaikutusten vuoksi.
- Mikä tahansa suunniteltu leikkaus tutkimusjakson aikana.
- Aiemmin olemassa olevat krooniset haavat.
- Triglyseridit > 400 mg/dl (> 4,5 mmol/L) tai kokonaiskolesteroli > 300 mg/dl (> 7,8 mmol/L).
- Kreatiniinipuhdistuma ≤ 60 ml/min (Cockcroftin ja Gaultin kaava).
- Proteinuria ≥ 30 mg/dl mittatikulla ja 24 tunnin proteinuria > 0,8 g/24 tuntia.
- Mäkikuisman ja/tai greipin ja greippimehun nauttiminen.
Kaikki vakavat ja/tai hallitsemattomat sairaudet, jotka voivat aiheuttaa ei-hyväksyttäviä turvallisuusriskejä:
- Hallitsematon hyperkolesterolemia/hypertriglyseridemia.
- Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö).
- Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä everolimuusille tai muille mTOR-estäjille, kuten f.e. Rapamysiini tai mikä tahansa analogi tai sen apuaineet.
- Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan suunniteltua terapeuttista toimenpidettä tai tutkimuskäyntejä, mukaan lukien verinäytteen otto protokollan puitteissa.
- Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset potilaat, jotka eivät käytä tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Jos käytetään esteehkäisyä, molempien sukupuolten on jatkettava niiden käyttöä koko tutkimuksen ajan.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Everolimuusi (RAD001) 4,5 mg/m² päivässä yli
Everolimuusi (RAD001) 4,5 mg/m² päivässä 12 kuukauden ajan.
Potilaat saavat Everolimus (RAD001) -hoitoa 12 kuukauden ajan; keskeyttäminen voi olla tarpeen sietämättömän toksisuuden, suostumuksen peruuttamisen, kuoleman tai tutkimuksen lopettamisen vuoksi.
12 kuukauden kuluttua hoito lopetetaan.
Jos sairaus etenee (katso alla) hoidon päätyttyä, Everolimus (RAD001) -hoidon aloittaminen uudelleen on mahdollista erityiskäytössä.
|
4,5 mg/m² päivässä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Potilaiden lukumäärä, joilla on osittainen tai täydellinen vaste mitattuna magneettikuvauksella.
Aikaikkuna: 12 kuukauteen asti
|
12 kuukauteen asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jochen Roessler, Professor, University Hospital Freiburg
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CRAD001CDE40T
- 2014-004019-35 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .