Nyílt vizsgálat az everolimuszról (RAD001) szegmentális túlnövekedési szindrómában szenvedő betegeknél (EPASOS)

A szegmentális túlnövekedési szindrómák nagyon ritka betegségek, rendkívül releváns genetikai háttérrel. Némelyikükben csak körülbelül 200 eset ismert világszerte, ilyen például a Proteus-szindróma, amely a végtagok aszimmetrikus és gyors növekedésével jár. További túlszaporodási betegségek a SOLAMEN és a CLOVE szindróma lipomatosissal, vascularis malformációk és epidermális nevus, valamint a Cowden-szindróma többszörös hamartomával és a Bannayan-Riley-Ruvalcaba szindróma lipomatosissal és makrocephalusszal. A túlnövekedési szindrómában szenvedő betegek mindegyike szoros klinikai átfedést mutat. Évek óta meghatározták e szindrómák diagnózisának és megkülönböztetésének klinikai kritériumait (fenotípusát).

A genetikai kutatások eredményei ma már segíthetnek a legtöbb szegmentális túlnövekedési szindróma diagnosztizálásában, ami azt jelenti, hogy egyértelműen megnevezhetők. A PI3K/AKT/PTEN/mTOR jelátviteli útvonal génjeit e szindrómák némelyikének okozójaként azonosították. A SOLAMEN, Cowden és Ruvalcaba szindrómás betegeknél a PTEN csíravonal-mutációkról ismert, hogy mindegyik szöveti túlnövekedést és szoros klinikai átfedést mutat. Azonban nagyon ritkán szomatikus PTEN mutációt lehetett kimutatni más szegmentális túlnövekedésben szenvedő betegek lipómáinak vagy hamartommáinak sebészeti mintájában. Csak a közelmúltban azonosították az AKT1 ismétlődő szomatikus aktiváló mutációit Proteus szindrómás betegek túlnövekedési szövetében. Mivel az AKT1-et a PTEN funkcióvesztéses mutációi is aktiválják, a csíravonal PTEN mutációit hordozó szindrómában szenvedő betegek (SOLAMEN, Cowden és Ruvalcaba) és a Proteus-szindrómás betegek, akiknél az AKT1 aktiváló mutációi mutatják, szoros átfedést mutatnak a klinikai megnyilvánulásokban. Ezenkívül a szomatikus PI3KCA mutációk felelősek a CLOVE-szindrómáért, amely szintén fenotípusosan közeli rokon változata a többi túlnövekedési szindrómának. Ezek a genetikai eredmények megerősítették, hogy a túlszaporodó betegek közös jellemzője a PI3K/AKT/PTEN/mTOR jelút.

A funkcionális fogyatékos betegek sebészeti megközelítése mellett standard orvosi terápia nem áll rendelkezésre. Ezért a legtöbb esetben figyelni és várni stratégiát követnek. Figyelembe véve a szegmentális túlnövekedésben szenvedő betegek genetikai hátterét, az mTOR ígéretes célpont egy lehetséges orvosi kezelésre. Például, mivel a PTEN funkcióvesztésének közvetlen molekuláris következménye az mTOR útvonal rendellenes aktiválódása, az mTOR megcélzása oki kezelés ígéretét hordozza a PTEN-pozitív szegmentális túlnövekedésben szenvedő betegeknél.

A mai napig három esetleírás írta le az mTOR inhibitor Rapamycin sikeres alkalmazását szegmentális túlnövekedésben és PTEN csíravonal mutációban szenvedő betegek kezelésére. A vizsgáló a közelmúltban elkezdte a Rapamycin „off label” alkalmazását ezeknél a betegeknél. A sikeresen kezelt betegekkel elért első eredményeket a Német Humángenetikai Társaság éves ülésén 2011-ben, valamint a Nemzetközi Vaszkuláris Anomáliákat Tanulmányozó Társaság 2012-es ülésén mutatták be. Egy szegmentális túlnövekedési szindrómában szenvedő és Rapamycinre reagáló betegnél a kutatók PI3KCA mutációt tudtak azonosítani egy lézióban. Ez az ügy jelenleg közzétételre készül. Érdekes módon néhány betegnél kimutatható volt az mTOR-gátlásra adott válasz, bár a túlnövekedési szindrómákért felelős, publikált génekben hiányzik a mutáció.

A National Cancer Institute által támogatott klinikai vizsgálatban a Rapamycin azon képességét vizsgálták, hogy csökkenti az mTOR által szabályozott fehérjék aktivitását mind jóindulatú, mind rákos daganatos szövetekben Cowden-szindrómás betegekben (NCT00971789). Csak 18 év feletti betegek vettek részt, és többszörös biopsziát végeztek a kezelés megkezdése előtt és a Rapamycin-kezelés alatt.