Étude ouverte sur l'évérolimus (RAD001) chez des patients atteints du syndrome d'hypertrophie segmentaire (EPASOS)

Les syndromes de prolifération segmentaire sont des maladies très rares avec un fond génétique extrêmement pertinent. Dans certains d'entre eux, seuls environ 200 cas sont connus dans le monde, comme par exemple le syndrome de Protée qui se présente avec une croissance asymétrique et rapide des extrémités. D'autres maladies de prolifération sont le SOLAMEN et le syndrome CLOVE avec lipomatose, malformations vasculaires et naevus épidermique ainsi que le syndrome de Cowden avec hamartomes multiples et le syndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba avec lipomatose et macrocéphalie. Les patients atteints de syndromes de surcroissance présentent tous un chevauchement clinique étroit. Depuis plusieurs années, des critères cliniques (phénotype) de diagnostic et de discrimination de ces syndromes ont été définis.

Les résultats de la recherche génétique peuvent aujourd'hui aider à diagnostiquer la plupart des syndromes de prolifération segmentaire, ce qui signifie qu'ils peuvent être clairement nommés. Les gènes de la voie de signalisation PI3K/AKT/PTEN/mTOR ont été identifiés comme étant responsables de certains de ces syndromes. Des mutations germinales de PTEN sont connues pour être présentes chez les patients atteints du syndrome de SOLAMEN, Cowden et Ruvalcaba, tous présentant une prolifération tissulaire et un chevauchement clinique étroit. Cependant, très rarement, des mutations somatiques de PTEN ont pu être détectées dans des échantillons chirurgicaux de lipomes ou d'hamartomes d'autres patients présentant une prolifération segmentaire. Ce n'est que récemment que des mutations activatrices somatiques récurrentes d'AKT1 ont été identifiées dans les tissus de prolifération de patients atteints du syndrome de Protée. Étant donné que AKT1 est également activé par des mutations de perte de fonction dans PTEN, les patients atteints de syndromes porteurs de mutations germinales de PTEN (SOLAMEN, Cowden et Ruvalcaba) et les patients atteints du syndrome de Proteus présentant des mutations activatrices de AKT1 présentent un chevauchement étroit des manifestations cliniques. De plus, des mutations somatiques de PI3KCA ont été décrites comme étant responsables du syndrome CLOVE, encore une fois une variante phénotypiquement étroitement liée des autres syndromes de prolifération. Ces résultats génétiques ont confirmé que les patients présentant une surcroissance partagent tous une caractéristique commune impliquant la voie du signal PI3K/AKT/PTEN/mTOR.

A côté des approches chirurgicales chez les patients handicapés fonctionnels, une thérapie médicale standard n'est pas disponible. Par conséquent, dans la plupart des cas, une stratégie de surveillance et d'attente est suivie. Compte tenu du bagage génétique des patients atteints de surcroissance segmentaire, mTOR est une cible prometteuse pour un éventuel traitement médical. Par exemple, étant donné que la conséquence moléculaire directe de la perte de fonction de PTEN est une activation aberrante de la voie mTOR, le ciblage de mTOR est la promesse d'un traitement causal chez les patients atteints de prolifération segmentaire positive pour PTEN.

Jusqu'à aujourd'hui, trois rapports de cas ont décrit l'utilisation réussie de la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, pour le traitement de patients présentant une prolifération segmentaire et une mutation germinale de PTEN. L'investigateur a récemment commencé avec l'utilisation "hors AMM" de la rapamycine chez ces patients. Les premiers résultats avec des patients traités avec succès ont été présentés lors de la réunion annuelle de la Société allemande de génétique humaine en 2011 et de la réunion de la Société internationale sur les études des anomalies vasculaires en 2012. Chez un patient présentant un syndrome de prolifération segmentaire et une réponse à la rapamycine, les enquêteurs ont pu identifier une mutation PI3KCA dans une lésion. Ce cas est actuellement préparé pour publication. Fait intéressant, la réponse à l'inhibition de mTOR a pu être démontrée chez certains patients malgré l'absence de mutation dans les gènes publiés responsables des syndromes de prolifération.

Un essai clinique parrainé par le National Cancer Institute a testé la capacité de la rapamycine à diminuer l'activité des protéines régulées par mTOR dans les tissus tumoraux bénins et cancéreux chez les patients atteints du syndrome de Cowden (NCT00971789). Seuls les patients âgés de plus de 18 ans ont été inclus et plusieurs biopsies ont été réalisées avant le début du traitement et pendant le traitement par Rapamycin.