Open Label-undersøgelse af Everolimus (RAD001) hos patienter med segmentelt overvækstsyndrom (EPASOS)

Segmentelle overvækstsyndromer er meget sjældne sygdomme med en yderst relevant genetisk baggrund. I nogle af dem er der kun kendt omkring 200 tilfælde på verdensplan, såsom for eksempel Proteus-syndromet, der viser sig med asymmetrisk og hurtig vækst af ekstremiteter. Yderligere overvækstsygdomme er SOLAMEN- og NEDE-syndromet med lipomatose, vaskulære misdannelser og epidermal nevus samt Cowden-syndromet med multiple hamartomer og Bannayan-Riley-Ruvalcaba-syndromet med lipomatose og makrocephalus. Patienterne med overvækstsyndrom viser alle tæt klinisk overlap. I flere år har der været defineret kliniske kriterier (fænotype) for diagnosticering og diskrimination af disse syndromer.

Resultater af genetisk forskning kan i dag hjælpe med at diagnosticere de fleste af de segmentelle overvækstsyndromer, hvilket betyder, at de tydeligt kan navngives. Gener af PI3K/AKT/PTEN/mTOR-signalvejen er blevet identificeret som årsag til nogle af disse syndromer. PTEN-kimlinjemutationer har været kendt for at være til stede hos SOLAMEN-, Cowden- og Ruvalcaba-syndrompatienter, der alle viser vævsovervækst og tæt klinisk overlap. Men meget sjældent kunne somatiske PTEN-mutationer påvises i kirurgiske prøver af lipomer eller hamartomer fra andre segmentelle overvækstpatienter. Først for nylig er tilbagevendende somatiske aktiverende mutationer af AKT1 blevet identificeret i overvækstvæv hos patienter med Proteus syndrom. Fordi AKT1 også aktiveres af mutationer med tab af funktion i PTEN, viser patienter med syndromer, der huser germline PTEN-mutationer (SOLAMEN, Cowden og Ruvalcaba) og Proteus-syndrompatienter med aktiverende mutationer af AKT1, tæt overlap i kliniske manifestationer. Endvidere er somatiske PI3KCA-mutationer blevet beskrevet som ansvarlige for CLOVE-syndromet, igen en fænotypisk nært beslægtet variant af de andre overvækstsyndromer. Disse genetiske resultater bekræftede, at patienter med overvækst alle deler et fælles træk, der involverer PI3K/AKT/PTEN/mTOR-signalvejen.

Ud over kirurgiske tilgange til funktionshæmmede patienter er en standard medicinsk behandling ikke tilgængelig. Derfor følges i de fleste tilfælde en se-og-vent-strategi. Under hensyntagen til den genetiske baggrund for segmentel overvækstpatienter er mTOR et lovende mål for en mulig medicinsk behandling. For eksempel, fordi den direkte molekylære konsekvens af PTEN-tab af funktion er en afvigende aktivering af mTOR-vejen, har målretning af mTOR løftet om en kausativ behandling hos PTEN-positive segmental overvækstpatienter.

Indtil i dag har tre case-rapporter beskrevet den vellykkede brug af mTOR-hæmmeren Rapamycin til behandling af patienter med segmentel overvækst og PTEN-kimlinjemutation. Investigator startede for nylig med "off label"-brug af Rapamycin hos disse patienter. De første resultater med succesfuldt behandlede patienter er blevet præsenteret på det årlige møde i German Society of Human Genetics i 2011 og mødet i International Society on the Studies of Vascular Anomalies i 2012. Hos en patient med segmentelt overvækstsyndrom og respons på Rapamycin kunne efterforskerne identificere en PI3KCA-mutation i en læsion. Denne sag er i øjeblikket klar til offentliggørelse. Interessant nok kunne respons på mTOR-hæmning påvises hos nogle patienter, selvom mangel på mutation i de publicerede gener, der er ansvarlige for overvækstsyndromer.

Et klinisk forsøg sponsoreret af National Cancer Institute testede Rapamycins evne til at reducere aktiviteten af ​​proteiner, der reguleres af mTOR i både godartet og cancerøst tumorvæv hos patienter med Cowden syndrom (NCT00971789). Kun patienter over 18 år blev inkluderet, og der blev udført flere biopsier før behandlingsstart og under behandling med Rapamycin.