Estudo Aberto de Everolimo (RAD001) em Pacientes com Síndrome de Supercrescimento Segmentar (EPASOS)
Estudo Aberto de Fase II de Everolimo (RAD001) em Pacientes com Síndrome de Supercrescimento Segmentar
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
As síndromes de supercrescimento segmentar são doenças muito raras com um background genético extremamente relevante. Em alguns deles, apenas cerca de 200 casos são conhecidos mundialmente, como por exemplo a síndrome de Proteus que se apresenta com crescimento assimétrico e rápido das extremidades. Outras doenças de supercrescimento são a síndrome de SOLAMEN e CLOVE com lipomatose, malformações vasculares e nevo epidérmico, bem como a síndrome de Cowden com múltiplos hamartomas e a síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba com lipomatose e macrocefalia. Todos os pacientes com síndromes de supercrescimento apresentam estreita sobreposição clínica. Há vários anos são definidos critérios clínicos (fenótipo) para diagnóstico e discriminação dessas síndromes.
Os resultados da pesquisa genética podem hoje ajudar a diagnosticar a maioria das síndromes de supercrescimento segmentar, o que significa que elas podem ser claramente nomeadas. Os genes da via de sinalização PI3K/AKT/PTEN/mTOR foram identificados como causadores de algumas dessas síndromes. Sabe-se que as mutações germinativas do PTEN estão presentes em pacientes com síndrome de SOLAMEN, Cowden e Ruvalcaba, todos apresentando supercrescimento tecidual e estreita sobreposição clínica. No entanto, muito raramente, mutações somáticas do PTEN podem ser detectadas em espécimes cirúrgicos de lipomas ou hamartomas de outros pacientes com supercrescimento segmentar. Apenas recentemente, mutações de ativação somática recorrentes de AKT1 foram identificadas em tecido de supercrescimento de pacientes com síndrome de Proteus. Como o AKT1 também é ativado por mutações de perda de função no PTEN, os pacientes com síndromes que abrigam mutações germinativas do PTEN (SOLAMEN, Cowden e Ruvalcaba) e os pacientes com síndrome de Proteus com mutações ativadoras do AKT1 apresentam uma estreita sobreposição nas manifestações clínicas. Além disso, as mutações somáticas PI3KCA foram descritas como sendo responsáveis pela síndrome CLOVE, novamente uma variante fenotipicamente estreitamente relacionada das outras síndromes de supercrescimento. Esses resultados genéticos confirmaram que todos os pacientes com supercrescimento compartilham uma característica comum envolvendo a via de sinal PI3K/AKT/PTEN/mTOR.
Ao lado de abordagens cirúrgicas em pacientes com deficiência funcional, uma terapia médica padrão não está disponível. Portanto, na maioria dos casos, uma estratégia de observação e espera é seguida. Levando em consideração o histórico genético dos pacientes com supercrescimento segmentar, o mTOR é um alvo promissor para um possível tratamento médico. Por exemplo, como a consequência molecular direta da perda de função do PTEN é uma ativação aberrante da via mTOR, direcionar o mTOR é a promessa de um tratamento causal em pacientes com supercrescimento segmentar positivo para PTEN.
Até hoje, três relatos de casos descreveram o uso bem-sucedido do inibidor mTOR Rapamicina para a terapia de pacientes com supercrescimento segmentar e mutação germinativa PTEN. O Investigador começou recentemente com o uso "off label" de Rapamicina nesses pacientes. Os primeiros resultados com pacientes tratados com sucesso foram apresentados na reunião anual da Sociedade Alemã de Genética Humana em 2011 e na reunião da Sociedade Internacional de Estudos de Anomalias Vasculares em 2012. Em um paciente com síndrome de supercrescimento segmentar e resposta à Rapamicina, os investigadores puderam identificar uma mutação PI3KCA em uma lesão. Este caso está atualmente preparado para publicação. Curiosamente, a resposta à inibição do mTOR pode ser demonstrada em alguns pacientes, embora a falta de mutação nos genes publicados responsáveis pelas síndromes de supercrescimento.
Um ensaio clínico patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer testou a capacidade da Rapamicina de diminuir a atividade de proteínas que são reguladas por mTOR em tecidos tumorais benignos e cancerígenos em pacientes com síndrome de Cowden (NCT00971789). Apenas pacientes com idade superior a 18 anos foram incluídos e múltiplas biópsias foram realizadas antes do início do tratamento e durante a terapia com Rapamicina.
Tipo de estudo
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 12351
- Vivantes Klinikum Neukölln
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Bonn, Alemanha, 53113
- Universitatsklinikum Bonn
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Freiburg, Alemanha, 79106
- Universitatsklinikum Freiburg
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Leipzig, Alemanha, 04103
- Universitatsklinikum Leipzig
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 1 ano.
- Termo de consentimento livre e esclarecido assinado (paciente maior de 18 anos ou pessoa(s) com cuidado e custódia do paciente menor de 18 anos).
- Pacientes com síndrome de supercrescimento segmentar independentemente do background genético (ou seja, com/sem mutações germinativas PTEN ou com/sem mutações somáticas AKT/PI3K em uma lesão de supercrescimento).
- Pacientes que atendem aos critérios clínicos para síndromes de supercrescimento segmentar, incluindo uma lesão de tecido mole composta por um ou vários componentes de tecido, como gordura, vasos, músculo, músculo ou tecido conjuntivo.
- Identificação de uma lesão-alvo por RM > 5 cm3. A lesão-alvo deve ser visível externamente (fotos) e composta por tecidos moles.
- Órgão normal e função da medula óssea (i.e. níveis de transaminase > 2,5 x LSN ou bilirrubina sérica > 1,5 x LSN, hemoglobina > 9 g/dL).
- Teste de gravidez de urina negativo em mulheres com potencial para engravidar.
- Se mulher e com potencial para engravidar, documentação de teste de gravidez negativo antes da inscrição. Pacientes do sexo feminino sexualmente ativas (e parceiras de pacientes do sexo masculino) devem usar medidas contraceptivas adequadas durante o estudo e por até 8 semanas após o término do tratamento.
Critério de exclusão:
- Qualquer terapia concomitante com agentes quimioterápicos ou agentes biológicos ou radioterapia.
- Pacientes que receberam vacinas vivas nos últimos 30 dias antes do consentimento informado.
- Pacientes em uso de medicamentos com inibidores/indutores do CYP3A4 que não são substituídos por outros medicamentos equivalentes durante o período do estudo.
- Pacientes com imunodeficiência conhecida ou soropositividade para o HIV.
- Pacientes com doença pulmonar intersticial conhecida, pneumonite ou com diátese hemorrágica.
- Pacientes com uso prévio de Everolimus ou outros inibidores de mTOR, como f.e. Rapamicina ou qualquer análogo nos últimos 6 meses; independentemente do efeito terapêutico, mas com avaliação de risco devido a efeitos colaterais anteriores.
- Qualquer cirurgia planejada dentro do período do estudo.
- Feridas crônicas pré-existentes.
- Triglicerídeos > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) ou colesterol total > 300 mg/dL (> 7,8 mmol/L).
- Depuração de creatinina ≤ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft e Gault).
- Proteinúria ≥ 30 mg/dL na vareta e proteinúria 24 horas > 0,8 g/24 horas.
- Ingestão de erva de São João e/ou toranja e suco de toranja.
Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas que possam causar riscos de segurança inaceitáveis:
- Hipercolesterolemia/hipertrigliceridemia não controlada.
- Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção).
- Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao Everolimus ou outros inibidores de mTOR, como f.e. Rapamicina ou quaisquer análogos ou aos seus excipientes.
- Pacientes que não desejam ou não podem cumprir a intervenção terapêutica planejada ou cumprir as visitas de tratamento do estudo, incluindo a coleta de amostras de sangue dentro do protocolo.
- Pacientes do sexo feminino que estejam grávidas ou amamentando, ou pacientes com potencial reprodutivo que não estejam usando métodos anticoncepcionais eficazes. Se contraceptivos de barreira forem usados, eles devem ser continuados durante todo o estudo por ambos os sexos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Everolimus (RAD001) 4,5 mg/m² diariamente durante
Everolimus (RAD001) 4,5 mg/m² diariamente durante 12 meses.
Os pacientes estarão em tratamento com Everolimus (RAD001) por 12 meses; a descontinuação pode ser necessária devido a toxicidade intolerável, retirada do consentimento, morte ou término do estudo.
Após 12 meses, o tratamento é interrompido.
Se houver progresso da doença (ver abaixo) após o término da terapia, é possível reiniciar com Everolimus (RAD001) em um uso compassivo.
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4,5 mg/m² diariamente
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Número de pacientes com resposta parcial ou completa medida por ressonância magnética.
Prazo: até 12 meses
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até 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jochen Roessler, Professor, University Hospital Freiburg
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CRAD001CDE40T
- 2014-004019-35 (Número EudraCT)
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