Otevřená studie everolimu (RAD001) u pacientů se syndromem segmentálního přerůstání (EPASOS)

Syndromy segmentového přerůstání jsou velmi vzácná onemocnění s mimořádně relevantním genetickým pozadím. U některých z nich je celosvětově známo jen asi 200 případů, jako je například Proteův syndrom, který se projevuje asymetrickým a rychlým růstem končetin. Dalšími chorobami z přerůstání jsou SOLAMEN a CLOVE syndrom s lipomatózou, cévními malformacemi a epidermálním névem, dále Cowdenův syndrom s mnohočetnými hamartomy a Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrom s lipomatózou a makrocefalem. Všichni pacienti se syndromy přerůstání vykazují těsné klinické překrývání. Již několik let jsou definována klinická kritéria (fenotyp) pro diagnostiku a rozlišení těchto syndromů.

Výsledky genetického výzkumu dnes mohou pomoci diagnostikovat většinu syndromů segmentálního přerůstání, což znamená, že je lze jednoznačně pojmenovat. Geny signální dráhy PI3K/AKT/PTEN/mTOR byly identifikovány jako příčinné pro některé z těchto syndromů. Je známo, že zárodečné mutace PTEN jsou přítomny u pacientů se syndromem SOLAMEN, Cowden a Ruvalcaba, u všech se projevuje přerůstání tkání a těsné klinické překrývání. Velmi vzácně však mohly být somatické mutace PTEN detekovány v chirurgických vzorcích lipomů nebo hamartomů jiných pacientů se segmentálním přerůstáním. Teprve nedávno byly identifikovány rekurentní somatické aktivační mutace AKT1 v přerostlé tkáni pacientů se syndromem Proteus. Vzhledem k tomu, že AKT1 je také aktivován ztrátou funkce mutací v PTEN, pacienti se syndromy obsahujícími zárodečné mutace PTEN (SOLAMEN, Cowden a Ruvalcaba) a pacienti se syndromem Proteus s aktivačními mutacemi AKT1 vykazují těsné překrývání v klinických projevech. Dále bylo popsáno, že somatické mutace PI3KCA jsou zodpovědné za syndrom CLOVE, opět fenotypově blízce příbuznou variantu jiných syndromů přerůstání. Tyto genetické výsledky potvrdily, že všichni pacienti s přerůstáním sdílejí společný rys zahrnující signální dráhu PI3K/AKT/PTEN/mTOR.

Vedle chirurgických přístupů u funkčně handicapovaných pacientů není k dispozici standardní léčebná terapie. Proto se ve většině případů dodržuje strategie hlídej a čekej. S přihlédnutím ke genetickému pozadí pacientů se segmentovým přerůstáním je mTOR slibným cílem pro možnou medikamentózní léčbu. Například, protože přímým molekulárním důsledkem ztráty funkce PTEN je aberantní aktivace dráhy mTOR, cílení na mTOR je příslibem kauzální léčby u pacientů s PTEN-pozitivním segmentovým přerůstáním.

Do dnešního dne tři kazuistiky popsaly úspěšné použití inhibitoru mTOR Rapamycin v terapii pacientů se segmentálním přerůstáním a zárodečnou mutací PTEN. Výzkumník nedávno začal s „off label“ používáním Rapamycinu u těchto pacientů. První výsledky s úspěšně léčenými pacienty byly prezentovány na výročním zasedání Německé společnosti pro lidskou genetiku v roce 2011 a na zasedání Mezinárodní společnosti pro studium vaskulárních anomálií v roce 2012. U jednoho pacienta se syndromem segmentálního přerůstání a odpovědí na Rapamycin mohli výzkumníci identifikovat mutaci PI3KCA v jedné lézi. Tento případ je v současné době připraven k publikaci. Je zajímavé, že odpověď na inhibici mTOR mohla být prokázána u některých pacientů, i když chyběla mutace v publikovaných genech odpovědných za syndromy přerůstání.

Klinická studie sponzorovaná National Cancer Institute testovala schopnost Rapamycinu snižovat aktivitu proteinů, které jsou regulovány mTOR v tkáni benigních i rakovinných nádorů u pacientů s Cowdenovým syndromem (NCT00971789). Byli zahrnuti pouze pacienti starší 18 let a před zahájením léčby a během léčby Rapamycinem byly provedeny četné biopsie.