Открытое исследование эверолимуса (RAD001) у пациентов с синдромом сегментарного избыточного роста (EPASOS)

Синдромы сегментарного избыточного роста являются очень редкими заболеваниями с чрезвычайно важным генетическим фоном. В некоторых из них во всем мире известно всего около 200 случаев, таких как, например, синдром Протея, который проявляется асимметричным и быстрым ростом конечностей. Другими заболеваниями избыточного роста являются SOLAMEN и синдром CLOVE с липоматозом, сосудистыми мальформациями и эпидермальным невусом, а также синдром Cowden с множественными гамартомами и синдром Баннаяна-Райли-Рувалькаба с липоматозом и макроцефалией. Все пациенты с синдромами избыточного роста демонстрируют близкое клиническое совпадение. В течение нескольких лет были определены клинические критерии (фенотип) для диагностики и различения этих синдромов.

Результаты генетических исследований сегодня могут помочь диагностировать большинство синдромов сегментарного избыточного роста, что означает, что они могут быть четко названы. Было установлено, что гены сигнального пути PI3K/AKT/PTEN/mTOR являются причиной некоторых из этих синдромов. Известно, что мутации зародышевой линии PTEN присутствуют у пациентов с синдромами SOLAMEN, Cowden и Ruvalcaba, у всех из которых наблюдается избыточный рост тканей и близкое клиническое совпадение. Однако очень редко соматические мутации PTEN могут быть обнаружены в хирургических образцах липом или гамартом других пациентов с сегментарным разрастанием. Только недавно были идентифицированы рекуррентные соматические активирующие мутации AKT1 в ткани избыточного роста у пациентов с синдромом Протея. Поскольку AKT1 также активируется мутациями с потерей функции в PTEN, у пациентов с синдромами, содержащими мутации зародышевой линии PTEN (SOLAMEN, Cowden и Ruvalcaba), и у пациентов с синдромом Протея с активирующими мутациями AKT1 наблюдается близкое совпадение клинических проявлений. Кроме того, было описано, что соматические мутации PI3KCA ответственны за синдром CLOVE, который также является фенотипически близкородственным вариантом других синдромов избыточного роста. Эти генетические результаты подтвердили, что все пациенты с чрезмерным ростом имеют общие черты, связанные с сигнальным путем PI3K/AKT/PTEN/mTOR.

Наряду с хирургическими подходами у пациентов с функциональными нарушениями стандартная медикаментозная терапия недоступна. Поэтому в большинстве случаев применяется стратегия наблюдения и ожидания. Принимая во внимание генетический фон пациентов с сегментарным разрастанием, mTOR является многообещающей мишенью для возможного медикаментозного лечения. Например, поскольку прямым молекулярным последствием потери функции PTEN является аберрантная активация пути mTOR, нацеливание на mTOR обещает причинное лечение у PTEN-положительных пациентов с сегментарным разрастанием.

На сегодняшний день в трех случаях описано успешное использование ингибитора mTOR рапамицина для лечения пациентов с сегментарным чрезмерным ростом и мутацией зародышевой линии PTEN. Исследователь недавно начал использовать рапамицин «не по прямому назначению» у этих пациентов. Первые результаты успешного лечения пациентов были представлены на Ежегодном собрании Немецкого общества генетики человека в 2011 году и на собрании Международного общества по изучению сосудистых аномалий в 2012 году. У одного пациента с синдромом избыточного роста сегментов и реакцией на рапамицин исследователи смогли идентифицировать мутацию PI3KCA в одном поражении. Этот случай в настоящее время готовится к публикации. Интересно, что ответ на ингибирование mTOR может быть продемонстрирован у некоторых пациентов, несмотря на отсутствие мутаций в опубликованных генах, ответственных за синдромы избыточного роста.

Клиническое исследование, спонсируемое Национальным институтом рака, проверило способность рапамицина снижать активность белков, которые регулируются mTOR, как в доброкачественной, так и в раковой опухолевой ткани у пациентов с синдромом Каудена (NCT00971789). В исследование были включены только пациенты старше 18 лет, и перед началом лечения и во время терапии рапамицином выполнялись множественные биопсии.