분절과다증식증후군 환자를 대상으로 한 Everolimus(RAD001)의 공개 라벨 연구 (EPASOS)
분절과다성장증후군 환자를 대상으로 한 Everolimus(RAD001)의 공개 라벨 제2상 연구
연구 개요
상세 설명
분절 과증식 증후군은 매우 관련 있는 유전적 배경을 가진 매우 드문 질병입니다. 그들 중 일부에서는 사지의 비대칭 및 빠른 성장을 나타내는 Proteus 증후군과 같이 전 세계적으로 약 200건의 사례만 알려져 있습니다. 추가의 과성장 질환은 지방종증, 혈관 기형 및 표피 모반을 동반한 SOLAMEN 및 CLOVE 증후군, 다중 과오종을 동반한 Cowden 증후군 및 지방종증 및 대두증을 동반한 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 증후군입니다. 과성장 증후군 환자들은 모두 임상적으로 밀접하게 중복되는 양상을 보인다. 수년 동안 이러한 증후군의 진단 및 감별을 위한 임상적 기준(표현형)이 정의되었습니다.
오늘날 유전 연구 결과는 대부분의 분절형 과증식 증후군을 진단하는 데 도움이 될 수 있습니다. 즉, 명확하게 이름을 지정할 수 있습니다. PI3K/AKT/PTEN/mTOR 신호 전달 경로의 유전자는 이러한 증후군 중 일부의 원인이 되는 것으로 확인되었습니다. PTEN 생식계열 돌연변이는 SOLAMEN, Cowden 및 Ruvalcaba 증후군 환자 모두에서 조직 과증식 및 밀접한 임상적 중복을 나타내는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 매우 드물게 체세포 PTEN 돌연변이가 다른 분절 과증식 환자의 지방종 또는 과오종의 수술 표본에서 검출될 수 있습니다. 최근에야 AKT1의 재발성 체세포 활성화 돌연변이가 프로테우스 증후군 환자의 과증식 조직에서 확인되었습니다. AKT1은 PTEN의 기능 상실 돌연변이에 의해서도 활성화되기 때문에 생식계열 PTEN 돌연변이(SOLAMEN, Cowden 및 Ruvalcaba)가 있는 증후군 환자와 AKT1의 활성화 돌연변이가 있는 Proteus 증후군 환자는 임상 증상이 밀접하게 겹칩니다. 또한, 체세포 PI3KCA 돌연변이는 다른 과증식 증후군의 표현형적으로 밀접하게 관련된 변형인 CLOVE 증후군의 원인이 되는 것으로 기술되었습니다. 이러한 유전적 결과는 과증식 환자 모두가 PI3K/AKT/PTEN/mTOR 신호 경로와 관련된 공통 기능을 공유한다는 것을 확인했습니다.
기능적 장애가 있는 환자에서 외과적 접근 외에는 표준적인 약물 요법이 없습니다. 따라서 대부분의 경우 지켜보고 기다리는 전략을 따릅니다. 세그먼트 과증식 환자의 유전적 배경을 고려할 때 mTOR는 가능한 치료의 유망한 대상입니다. 예를 들어, PTEN 기능 상실의 직접적인 분자 결과는 mTOR 경로의 비정상적 활성화이기 때문에 mTOR를 표적으로 삼는 것은 PTEN 양성 분절 과증식 환자에서 원인 치료의 가능성을 보유합니다.
지금까지 분절 과증식 및 PTEN 생식계열 돌연변이 환자의 치료를 위한 mTOR 억제제 라파마이신의 성공적인 사용에 대해 3건의 사례 보고서가 보고되었습니다. 연구자는 최근 이들 환자에서 라파마이신의 "오프 라벨" 사용을 시작했습니다. 성공적으로 치료된 환자의 첫 번째 결과는 2011년 독일 인간 유전학 학회 연례 회의와 2012년 혈관 기형 연구에 관한 국제 학회 회의에서 발표되었습니다. 분절형 과증식 증후군이 있고 라파마이신에 대한 반응이 있는 한 환자에서 연구자들은 한 병변에서 PI3KCA 돌연변이를 확인할 수 있었습니다. 이 사례는 현재 출판 준비 중입니다. 흥미롭게도, mTOR 억제에 대한 반응은 과증식 증후군을 유발하는 공개된 유전자에 돌연변이가 없지만 일부 환자에서 입증될 수 있습니다.
National Cancer Institute가 후원하는 임상 시험에서 Cowden 증후군 환자(NCT00971789)의 양성 및 암성 종양 조직 모두에서 mTOR에 의해 조절되는 단백질의 활성을 감소시키는 Rapamycin의 능력을 테스트했습니다. 18세 이상의 환자만 포함되었고 치료를 시작하기 전과 라파마이신으로 치료하는 동안 여러 번의 생검을 수행했습니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Berlin, 독일, 12351
- Vivantes Klinikum Neukölln
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Bonn, 독일, 53113
- Universitatsklinikum Bonn
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Freiburg, 독일, 79106
- Universitatsklinikum Freiburg
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Leipzig, 독일, 04103
- Universitatsklinikum Leipzig
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 1세 이상의 남성 또는 여성 환자.
- 서명된 서면 동의서(18세 이상의 환자 또는 18세 미만의 환자를 돌보고 양육하는 사람).
- 유전적 배경과 무관한 분절성 과성장 증후군 환자(즉, PTEN 생식계열 돌연변이가 있거나 없거나 또는 과성장 병변에서 AKT/PI3K 체세포 돌연변이가 있거나 없는 것을 의미함).
- 지방, 혈관, 근육, 근육 또는 결합 조직과 같은 하나 이상의 조직 구성 요소로 구성된 연조직 병변을 포함하는 분절형 과증식 증후군에 대한 임상 기준을 충족하는 환자.
- MRI > 5cm3에 의한 표적 병변의 식별. 대상 병변은 외부에서 볼 수 있어야 하며(사진) 연조직으로 구성되어야 합니다.
- 정상적인 장기 및 골수 기능(즉, 트랜스아미나제 수준 > 2.5 x ULN 또는 혈청 빌리루빈 > 1.5 x ULN, 헤모글로빈 > 9g/dL).
- 가임 가능성이 있는 여성의 음성 소변 임신 검사.
- 여성이고 가임 가능성이 있는 경우, 등록 전에 음성 임신 테스트 문서. 성적으로 활동적인 여성 환자(및 남성 환자의 여성 파트너)는 연구 중 및 치료 종료 후 최대 8주 동안 적절한 피임 조치를 사용해야 합니다.
제외 기준:
- 화학요법제 또는 생물학적 제제 또는 방사선 요법과의 모든 동시 요법.
- 정보에 입각한 동의 전 지난 30일 동안 생백신을 받은 환자.
- 연구 기간 동안 동등한 다른 약물로 대체되지 않는 CYP3A4 억제제/유도제로 약물을 복용 중인 환자.
- 알려진 면역결핍 또는 HIV 혈청 양성 반응이 있는 환자.
- 알려진 간질성 폐 질환, 폐렴 또는 출혈 체질이 있는 환자.
- 이전에 Everolimus 또는 f.e. 라파마이신 또는 지난 6개월 이내의 유사체; 치료 효과와 무관하지만 이전 부작용으로 인한 위험 평가가 있습니다.
- 연구 기간 내에 계획된 모든 수술.
- 기존의 만성 상처.
- 중성지방 > 400mg/dL(> 4.5mmol/L) 또는 총 콜레스테롤 > 300mg/dL(> 7.8mmol/L).
- 크레아티닌 청소율 ≤ 60mL/분(Cockcroft 및 Gault 공식).
- 계량봉에서 단백뇨 ≥ 30mg/dL 및 24시간 단백뇨 > 0.8g/24시간.
- 세인트 존스 워트 및/또는 자몽 및 자몽 주스 섭취.
허용할 수 없는 안전 위험을 유발할 수 있는 심각하거나 통제되지 않는 의학적 상태:
- 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증/고트리글리세라이드혈증.
- 연구 약물의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 위장 기능 장애 또는 위장 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 설사, 흡수장애 증후군).
- Everolimus 또는 f.e. 라파마이신 또는 유사체 또는 그 부형제.
- 계획된 치료 중재를 따르거나 프로토콜 내에서 혈액 샘플 수집을 포함하는 연구 치료 방문을 따르기를 꺼리거나 할 수 없는 환자.
- 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 환자 또는 효과적인 피임 방법을 사용하지 않는 가임 환자. 장벽 피임법을 사용하는 경우 연구 기간 동안 남녀 모두 계속 사용해야 합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: Everolimus(RAD001) 매일 4.5mg/m² 초과
Everolimus(RAD001) 12개월 동안 매일 4.5mg/m².
환자는 12개월 동안 Everolimus(RAD001) 요법을 받게 됩니다. 견딜 수 없는 독성, 동의 철회, 사망 또는 시험 종료로 인해 중단이 필요할 수 있습니다.
12개월 후 치료를 중단합니다.
치료 종료 후 질병의 진행(아래 참조)이 있는 경우 자비로운 사용에 Everolimus(RAD001)로 다시 시작할 수 있습니다.
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매일 4.5mg/m²
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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MRI로 측정한 부분 또는 완전 반응을 보인 환자 수.
기간: 12개월까지
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12개월까지
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Jochen Roessler, Professor, University Hospital Freiburg
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
기타 연구 ID 번호
- CRAD001CDE40T
- 2014-004019-35 (EudraCT 번호)
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