切除不能な肉腫および悪性末梢神経鞘腫瘍における PLX3397 とシロリムス (PLX3397)

包含基準:

• 関与するがん部位での診断の病理学的確認を伴う疾患部位/タイプ。

  • フェーズ 1: 切除不能な進行性肉腫 (サブタイプは問わない)
  • フェーズ 2: 切除不能な進行性悪性末梢神経鞘腫瘍 (MPNST)
• 疾患の程度: 切除不能

• 許容される前治療

  • フェーズ 1: 標準治療で進行し、最大 3 回の前治療を受けている
  • フェーズ 2: 0 ～ 3 回の全身治療を受けた MPNST (事前の放射線療法は必要ありません)。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス: 0、1、または 2
• 年齢は 18 歳以上。 18 歳未満の患者におけるシロリムスとの併用での PLX3397 の使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります。
• 固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST) v1.1 による測定可能な病変の存在

• 日付範囲のある許容検査値

  • -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 10^9/L、ヘモグロビン（Hgb）>9 g/dL、および血小板数≥100 X 10^9/L
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤正常上限（ULN）または肝転移の存在下でULNの2.5倍未満、ビリルビン≤1.5 x ULN、アルブミン≥3.0g / dL。
  • ビリルビン≤ULN;臨床的にビリルビン代謝の遺伝性疾患と一致する高ビリルビン血症の患者（例えば、ギルバート症候群）は、主任研究者の裁量で適格となります。
  • アルブミン≧3.0g/dL。
  • -クレアチニン≤1.5 x ULNまたは計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl）> 60 mL / min コッククロフト・ゴート式を使用して、治療開始まで8日以内。
• -出産の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性でなければならず、妊娠検査が陰性の時から効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。治験薬の最後の投与後最低3か月。 効果的な避妊法には、禁欲、ホルモン避妊薬（注射または埋め込み型）とバリア法、またはダブルバリア法が含まれます。 出産の可能性のない女性は、閉経後1年以上、または外科的に無菌でなければなりません。 発育中のヒト胎児に対する PLX3397 とシロリムスの影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および PLX3397 およびシロリムス投与の完了後 3 か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。
• 妊娠可能な男性は、研究中および研究薬の最終投与後最大3か月間、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• -研究関連の手順の前に書面によるインフォームドコンセントを提供し、すべての研究要件を遵守する意欲と能力。
• 治療前および治療後の腫瘍生検に同意します。
• -以前の治療関連の有害事象は、治験薬の開始時に、脱毛症を除いてグレード1以下（CTCAE v4.0）でなければなりません。

除外基準:

• -研究に参加する前の4週間（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法または放射線療法を受けた患者、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない、またはサイクル1日から14日以内の患者PLX3397 とシロリムスの 1。
• -他の治験薬を同時に投与されている患者。
• -他の抗腫瘍薬との併用治療（ホルモン療法は許容されます）。
• 症候性脳転移のある患者。 未治療の脳転移が1cm以下の被験者は、医療モニターとの相談時に治験責任医師が無症候性であると判断した場合、適格と見なすことができ、即時の放射線またはステロイドを必要としません。 治療を受け、1 か月間安定している脳転移のある被験者は、無症候性で安定した用量のステロイドを使用している場合、または局所療法が成功した後にステロイドを必要としない場合、適格と見なすことができます。
• -PLX3397またはシロリムスと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• フェーズ 2 - 受容体チロシンキナーゼまたはラパマイシン阻害剤の哺乳類標的への以前の暴露。
• PLX3397とシロリムスは催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 PLX3397 とシロリムスによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が PLX3397 とシロリムスで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• -進行中または活動性の感染症、活動性肝疾患、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• -悪性腫瘍が安全性の評価を妨げることが予想されず、スポンサーによって承認されていない限り、アクティブな二次悪性腫瘍。 後者の例には、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部の上皮内癌、および前立腺特異抗原の孤立した上昇が含まれます。 -以前の悪性腫瘍が完全に治療され、2年以上病気の証拠がない被験者は適格です。
• -治験薬の開始から14日以内の大手術または重大な外傷、または治験中の大手術の必要性の予測。
• -骨髄の25％以上への以前の放射線療法および/または研究への参加前28日以内の放射線療法。
• カプセルを飲み込めない、または難治性の悪心および嘔吐、吸収不良、外部胆道シャント、または適切な吸収を妨げる重大な腸切除。
• うっ血性心不全 (CHF) ニューヨーク (NY) 心臓協会のクラス III または IV; -不安定な冠動脈疾患（心筋梗塞（MI）は、研究登録の6か月以上前に許可されます）;または深刻な心不整脈。
• フリデリシアの公式によって補正されたベースライン QTc (QTcF) ≥ 450 ms (男性) または ≥ 470 ms (女性)
• 併用抗レトロウイルス療法を受けている HIV 陽性患者は、PLX3397 との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、不適格です。 さらに、これらの患者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。 同様に、慢性または急性のC型肝炎ウイルス（HCV）またはB型肝炎ウイルス（HBV）に感染している患者も対象外です。
• 5 つの主要なシトクロム P450 (CYP) アイソフォームのうち、3A4 (BFC) は PLX3397 の第 I 相代謝に関与している可能性があり、CYP1A2 はマイナーな役割を果たしている可能性があります。 PLX3397 の暴露毒性と暴露反応関係に関する情報が得られるまでは、強力な CYP3A4 阻害剤と誘導剤の併用は、PLX3397 への全身暴露を変更する場合には許可されません (一般的な CYP3A4 阻害剤と誘導剤のリストについては、別紙 1 を参照してください)。 これらには、抗けいれん薬、マイシン系抗菌薬、および抗レトロウイルス薬が含まれます。 一般的な例としては、エリスロマイシン、フルオキセチン、ゲムフィブロジルなどの阻害剤や、リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、エファビレンツ、ネビラピンなどの誘導剤があります。 薬物療法が治験薬の安全性または有効性の評価を妨げることが予想されない場合、併用治療は許可されます。 シロリムスは、CYP3A4 および CYP3A5 を介して広範な肝臓および腸の代謝を受け、P 糖タンパク質による排泄を受けます。 ケトコナゾールやグレープフルーツ ジュースなどの強力な CYP3A 阻害剤は使用できません。 シロリムスおよび PLX3397 の超治療毒性レベルについて、患者を監視する必要があります。 シロリムス単剤療法を受けている患者では、貧血、好中球減少症、血小板減少症などの骨髄抑制が報告されているため、これらの副作用は PLX3397 との併用で悪化する可能性があり、患者は注意深く監視されます。
• ワルファリン療法を受けている患者