PLX3397 Plus Sirolimus nem reszekálható szarkómában és rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatokban (PLX3397)

Bevételi kritériumok:

• A betegség helye/típusa a diagnózis kóros megerősítésével a résztvevő rák helyén.

  • 1. fázis: előrehaladott, nem reszekálható szarkóma (bármilyen altípus)
  • 2. fázis: Előrehaladott, nem reszekálható rosszindulatú perifériás ideghüvely daganatok (MPNST)
• A betegség mértéke: nem reszekálható

• Megengedett előzetes terápia

  • 1. fázis: Előrelépés a standard gondozási terápiában, legfeljebb három korábbi kezeléssel
  • 2. fázis: MPNST 0-3 korábbi szisztémás kezeléssel (előzetes sugárkezelés nem szükséges).
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota: 0, 1 vagy 2
• 18 év feletti életkor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a mellékhatásokról a PLX3397 szirolimusszal kombinációban történő alkalmazásáról 18 évesnél fiatalabb betegeknél, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• Mérhető elváltozások jelenléte a válasz értékelési kritériumai alapján szilárd daganatokban (RECIST) v1.1

• Megengedett laboratóriumi értékek dátumtartománnyal

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 x 10^9/l, hemoglobin (Hgb) >9 g/dl és vérlemezkeszám ≥100 x 10^9/L
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ a normál felső határa (ULN) vagy < 2,5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében, bilirubin ≤ 1,5 x ULN, albumin ≥ 3,0 g/dl.
  • Bilirubin ≤ ULN; a bilirubin anyagcsere öröklött rendellenességével (pl. Gilbert-szindróma) klinikailag összefüggő hiperbilirubinémiában szenvedő betegek a vizsgálatvezető döntése alapján jogosultak.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dl.
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy számított kreatinin clearance (CrCl) > 60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján kevesebb mint nyolc nappal a kezelés megkezdése előtt.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módot alkalmaznak a negatív terhességi teszt időpontjától kezdve és legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. A fogamzásgátlás hatékony formái közé tartozik az absztinencia, a hormonális fogamzásgátlás (injektálható vagy beültethető) a barrier módszerrel együtt, vagy a kettős barrier módszer. A nem fogamzóképes nőknek legalább 1 éve posztmenopauzában kell lenniük, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük. A PLX3397 és a szirolimusz fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a PLX3397 és a szirolimusz beadása után 3 hónappal.
• A termékeny férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.
• Hajlandóság és képesség arra, hogy írásos beleegyezést adjanak tájékozottan a tanulmányokkal kapcsolatos eljárások előtt, és megfeleljenek az összes vizsgálati követelménynek.
• Fogadja el a kezelés előtti és utáni tumorbiopsziát.
• A korábbi kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményeknek ≤ 1-es fokozatúnak kell lenniük (CTCAE v4.0), kivéve az alopeciát, a vizsgálati gyógyszer megkezdésekor.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozourea vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy akik nem gyógyultak meg a több mint 4 héttel korábban vagy az 1. ciklustól számított 14 napon belül beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből 1 PLX3397 és szirolimusz.
• Olyan betegek, akik egyidejűleg más vizsgálati szereket is kapnak.
• Egyidejű kezelés más daganatellenes szerekkel (hormonális terápia elfogadható).
• Tünetekkel járó agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. Azok az alanyok, akiknél a kezeletlen agyi áttét ≤ 1 cm, akkor tekinthetők alkalmasnak, ha a vizsgáló az orvosi monitorral folytatott konzultációt követően tünetmentesnek ítéli őket, és nem igényelnek azonnali besugárzást vagy szteroidokat. A kezelt és 1 hónapig stabil agyi metasztázisban szenvedő alanyok akkor tekinthetők megfelelőnek, ha tünetmentesek és stabil szteroid dózisban részesülnek, vagy ha nincs szükségük szteroidra a sikeres helyi kezelést követően.
• A PLX3397-hez vagy a szirolimuszhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• A 2. fázishoz – Előzetes expozíció egy receptor tirozin-kináznak vagy a Rapamycin-inhibitor emlős célpontjának.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a PLX3397 és a szirolimusz teratogén vagy abortív hatású szerek. Mivel az anya PLX3397-tel és szirolimusszal történő kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a nemkívánatos események kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát PLX3397-tel és szirolimusszal kezelik.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az aktív májbetegséget, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Aktív másodlagos rosszindulatú daganat, kivéve, ha a rosszindulatú daganat várhatóan nem befolyásolja a biztonságosság értékelését, és azt a Szponzor jóváhagyta. Ez utóbbiak példái közé tartozik a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinóma, a méhnyak in situ karcinóma és a prosztata-specifikus antigén izolált emelkedése. Azok az alanyok, akiket korábban teljesen kezeltek rosszindulatú daganatban, és 2 évnél hosszabb ideig nem mutattak betegséget, jogosultak.
• Súlyos műtéti beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer megkezdését követő 14 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős műtétre lesz szükség.
• Korábbi sugárkezelés a csontvelő legalább 25%-ára és/vagy sugárkezelés a vizsgálatba való belépés előtt 28 napon belül.
• A kapszulák lenyelésének képtelensége, vagy refrakter émelygés és hányás, felszívódási zavar, külső epeúti sönt vagy jelentős bélreszekció, amely kizárja a megfelelő felszívódást.
• Pangásos szívelégtelenség (CHF) New York (NY) Heart Association III. vagy IV. osztálya; instabil koszorúér-betegség (miokardiális infarktus (MI) több mint 6 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt megengedett); vagy súlyos szívritmuszavar.
• A kiindulási QTc Fridericia képlettel korrigált (QTcF) ≥ 450 ms (férfiak) vagy ≥ 470 ms (nők)
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív betegek nem jogosultak a PLX3397-tel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket. Hasonlóképpen, a krónikus vagy akut hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedő betegek szintén nem jogosultak.
• Az öt fő citokróm P450 (CYP) izoforma közül a 3A4 (BFC) részt vehet a PLX3397 I. fázisú metabolizmusában, és a CYP1A2 valószínűleg kisebb szerepet játszik. Amíg a PLX3397-tel kapcsolatos expozíciós toxicitásra és expozíció-válasz összefüggésekre vonatkozó információk nem állnak rendelkezésre, az erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok egyidejű alkalmazása nem megengedett abban az esetben, ha megváltoztatják a PLX3397 szisztémás expozícióját (a gyakori CYP3A4 inhibitorok és induktorok listáját lásd az 1. mellékletben). Ide tartoznak a görcsoldók, a micin antimikrobiális szerek és a retrovírusellenes szerek. Néhány gyakori példa az inhibitorok, például az eritromicin, a fluoxetin, a gemfibrozil és az induktorok, mint a rifampicin, a karbamazepin, a fenitoin, az efavirenz és a nevirapin. Az egyidejű kezelés akkor megengedett, ha a gyógyszer várhatóan nem befolyásolja a vizsgált gyógyszer biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését. A szirolimusz a CYP3A4-en és a CYP3A5-ön keresztül kiterjedt máj- és bélrendszeri metabolizmuson megy keresztül, valamint a P-glikoprotein révén választódik ki. Erős CYP3A-gátlók, például ketokonazol vagy grapefruitlé nem megengedettek. A betegeket monitorozni kell a szirolimusz és a PLX3397 szupraterápiás toxikus szintjére. Mivel a szirolimusz monoterápiában részesülő betegeknél beszámoltak csontvelő-szuppresszióról, beleértve anémiát, neutropeniát és thrombocytopeniát, ezek a mellékhatások súlyosbodhatnak a PLX3397-tel kombinálva, amely miatt a betegeket gondosan ellenőrizni kell.
• Warfarin terápiában részesülő betegek